Malattie infiammatorie intestinali, alterazioni immunitarie fino a dieci anni prima della diagnosi

La fase prodromica delle malattie immunomediate rappresenta un territorio clinico ancora poco esplorato, ma potenzialmente decisivo per anticipare la diagnosi e intercettare la malattia prima della sua piena manifestazione. Nell’ambito delle malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), le alterazioni immunitarie che precedono l’esordio clinico rimangono scarsamente definite. Un’analisi sistematica delle risposte anticorpali nel lungo periodo può offrire una finestra privilegiata su questa fase preclinica, contribuendo a chiarire i meccanismi patogenetici iniziali e a delineare strategie preventive.

In questo studio, è stata applicata la tecnologia Phage-display Immunoprecipitation Sequencing (PhIP-Seq), una piattaforma ad alta capacità che consente di caratterizzare in modo dettagliato i repertori anticorpali circolanti. L’analisi ha riguardato 2000 campioni sierici longitudinali provenienti da 500 individui arruolati nella coorte militare statunitense Proteomic Evaluation and Discovery in an IBD Cohort of Tri-service Subjects. Il campionamento, effettuato fino a dieci anni prima della diagnosi, comprendeva 200 soggetti che hanno sviluppato la malattia di Crohn (CD), 200 che hanno sviluppato la colite ulcerosa (UC) e 100 controlli sani appaiati. Le risposte anticorpali sono state profilate contro un pannello di 357.000 peptidi associati a microbi, virus, alimenti e componenti immunitarie.

L’analisi ha evidenziato un aumento della variabilità del repertorio anticorpale già circa quattro anni prima della diagnosi, sia nei futuri pazienti con CD sia in quelli con UC. Nei soggetti destinati a sviluppare il Crohn, sono emerse risposte anticorpali elevate dirette contro herpesvirus, in particolare Epstein-Barr virus, insieme a un incremento degli anticorpi anti-flagellina, rilevabili fino a dieci anni prima dell’esordio clinico. Queste alterazioni risultavano più marcate nei soggetti che avrebbero sviluppato forme complicate o localizzate a livello ileale. Parallelamente, si osservava una progressiva riduzione delle risposte verso batteri capsulati, tra cui Streptococcus pneumoniae, Haemophilus e Neisseria, suggerendo un indebolimento selettivo di specifiche vie immunitarie.

Il profilo prediagnostico della colite ulcerosa mostrava invece una combinazione di firme antimicrobiche, antivirali e autoanticorpali. Tra queste, spiccava la presenza di anticorpi diretti contro la proteina MAP kinase-activating death domain, un elemento che potrebbe riflettere un coinvolgimento precoce di vie immunitarie legate alla regolazione della morte cellulare e dell’infiammazione.

Nel loro insieme, questi risultati delineano traiettorie immunologiche distinte e specifiche per ciascun tipo di IBD, osservabili molti anni prima dell’esordio clinico. Il profiling sierologico su larga scala di campioni prediagnostici archiviati rivela dunque un panorama immunitario dinamico e complesso, che anticipa la malattia e ne prefigura le caratteristiche fenotipiche. L’identificazione di queste firme immunitarie prodromiche apre prospettive concrete per strategie di prevenzione, programmi di screening mirati e interventi precoci basati sul contesto microbiologico individuale.

Gut. 2026 Jul 23:gutjnl-2025-337762. doi: 10.1136/gutjnl-2025-337762. Epub ahead of print. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42481382/