Oncoematologia, dai fattori predittivi di risposta alle Car-T alle strategie di immunomodulazione

Un recente studio - pubblicato sul “British Journal of Haematology” e condotto dal gruppo di Paolo Corradini (direttore del dipartimento di Ematologia dell’Istituto nazionale dei tumori [Int]) in collaborazione con l’Istituto Humanitas di Rozzano (MI) - ha analizzato possibili biomarcatori predittivi di risposta al trattamento genico-cellulare Car-T e individuato i trattamenti immunologici che possono prolungare la sopravvivenza in un terzo circa dei pazienti che rispondono solo parzialmente alle Car-T.

Le terapie Car-T – ricordano gli autori dello studio - si basano sull’ingegnerizzazione dei linfociti T, al fine di renderli in grado di riconoscere e distruggere le cellule tumorali: a tale scopo la procedura prevede il prelievo di un campione di sangue del paziente, da cui vengono selezionati i linfociti T. Questi vengono poi ingegnerizzati in laboratorio in modo che esprimano sulla loro superficie il recettore Car (Chimeric antigen receptor), deputato a riconoscere l’antigene Cd19 presente sulle cellule neoplastiche. Una volta reinfusi nel paziente, i linfociti T ingegnerizzati, o cellule Car-T, possono individuare e distruggere le cellule tumorali. La terapia a base di Car-T è stata applicata con successo su alcuni tipi di neoplasie ematologiche, come per esempio i linfomi non Hodgkin e le leucemie linfoblastiche, nei pazienti che non hanno risposto o hanno risposto in modo incompleto alle terapie convenzionali.

«Le CAR-T vengono proposte a pazienti con linfomi che hanno una ricaduta di malattia dopo i trattamenti convenzionali e non hanno più alternative terapeutiche: il 40-45 % dei soggetti sottoposti a questa terapia sopravvive a lungo termine, cioè è vivo e in remissione a un anno ed è guarito, perché le ricadute tardive, oltre l’anno, sono eventi molto rari» afferma Corradini. «Rimane però il problema del 55-60% dei soggetti restanti che non risponde alle Car-T, oppure risponde solo parzialmente e ha una nuova ricaduta a breve termine». Di qui il progetto di ricerca, portato avanti con gli esperti di statistica e anatomia patologica dell’Int, in collaborazione con il gruppo di Carmelo Carlo Stella, professore ordinario di Ematologia all’Università Humanitas, dedicato all’analisi di possibili biomarcatori predittivi di risposta alle Car-T. I risultati dello studio hanno coinvolto complessivamente 51 pazienti.

«Dall’analisi di questo campione di pazienti discretamente numeroso sono emerse alcuni dati fondamentali: il primo è che un livello di Dna libero circolante tumorale al di sopra di una certa soglia, individuata nello studio, è predittivo di una scarsa risposta alla terapia con le Car-T» dichiara Corradini. «Questo risultato è particolarmente importante perché attualmente sono disponibili farmaci, come gli anticorpi inibitori dei checkpoint immunitari o gli anticorpi bispecifici, come il glofitamab, che potrebbero modulare la risposta in alcuni pazienti, se individuati per tempo». Il risultato è molto incoraggiante, ma dipende in modo cruciale dal tipo di mancata risposta terapeutica.

«Se il paziente non ha mai risposto alle Car-T, e va quindi incontro a una franca progressione, purtroppo non ci sono opzioni terapeutiche efficaci» chiarisce Corradini. «Diverso è invece il caso di un paziente che ha avuto una risposta parziale alle Car-T e in cui magari la malattia va in progressione dopo qualche mese: in questo caso, la malattia viene controllata meglio, ottenendo una migliore risposta e una maggiore sopravvivenza se, in concomitanza, viene attuato qualche trattamento immunologico, o anche una chemioterapia o una radioterapia. È questo il secondo risultato importante che abbiamo ottenuto, che conferma quanto già emerso da altri studi».

Rilevante ai fini degli esiti clinici è anche il tempo trascorso dal trattamento Car-T alla progressione di malattia. «Nel caso, per esempio, di un paziente che risponde alle Car-T per quattro mesi per poi andare incontro nuovamente a una progressione di malattia, se si interviene successivamente con un anticorpo bi-specifico la sua probabilità di rispondere al trattamento è decisamente più alta rispetto a un soggetto che va incontro a progressione già dopo 30 giorni, e che quindi mostra una risposta brevissima o addirittura non mostra alcuna risposta» osserva Corradini. «Ciò induce a considerare il primo caso come manifestazione di una malattia parzialmente immuno-sensibile e il secondo di una patologia del tutto immuno-resistente».

Nel complesso, emerge un messaggio positivo: «in quest’ultimo lavoro, mostriamo che i pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo la terapia con Car-T hanno comunque una possibilità del 30% di sopravvivenza a due anni» dichiara Corradini. «Può sembrare un numero limitato, ma occorre considerare che si tratta di pazienti che in precedenza avrebbero avuto un tracollo rapidissimo della situazione clinica; l’obiettivo della nostra ricerca è ora di riuscire a individuare in anticipo la quota di pazienti che con maggiore probabilità risponderanno alla terapia con le Car-T e la quota che invece sarebbe meglio inviare direttamente alla terapia con anticorpi bispecifici, in un’ottica di sempre maggiore personalizzazione delle cure oncologiche».

Br J Haematol 2023 Sep 10. doi: 10.1111/bjh.19057. Online ahead of print.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37690811/