Miastenia gravis generalizzata, disponibile una nuova target therapy

Disco verde dall’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) alla rimborsabilità di ravulizumab, anticorpo monoclonale a lunga durata d’azione che inibisce specificatamente la frazione C5 del complemento, come terapia aggiuntiva alla terapia standard per il trattamento di pazienti adulti affetti da Miastenia Gravis generalizzata (gMG - generalised Myasthenia Gravis) e positivi agli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina (AChR). Questa importante innovazione terapeutica frutto della ricerca di Alexion è stata presentata in occasione di una conferenza stampa tenutasi a Milano.

La determina dell’ente regolatorio italiano, pubblicata in Gazzetta Ufficiale il 27 Luglio 2024, con cui si rende disponibile ravulizumab a carico del sistema sanitario nazionale, recepisce l’approvazione di questo farmaco da parte della Commissione Europea nel settembre 2022, basata sui risultati dello studio di Fase III CHAMPION-MG, in cui ravulizumab si è rivelato superiore al placebo nell'endpoint primario di variazione dal basale alla settimana 26 del punteggio totale del Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living scorte (MG-ADL), indice che misura le capacità del paziente di svolgere le attività quotidiane. Inoltre, nei risultati di follow-up prolungato della fase di estensione in aperto (OLE, open label extension), si è osservato un beneficio clinico fino a 60 settimane.

«La miastenia gravis generalizzata è una malattia nella quale il sistema immunitario reagisce in maniera anomala nei confronti della giunzione neuro-muscolare: si attiva cioè producendo anticorpi diretti in particolare contro i recettore dell'acetilcolina (AChR), compromettendo in questo modo la normale trasmissione degli impulsi nervosi che stimolano la contrazione dei muscoli e impedendone il normale funzionamento», ha spiegato nell’incontro stampa il professor Michelangelo Maestri Tassoni, Dipartimento di Neuroscienze, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana.
Per quanto considerata rara, si stima che siano 17.000 le persone colpite da questa patologia nel nostro paese,

«I sintomi più frequenti, sia nella fase iniziale che durante la storia di malattia, sono di tipo oculare, rappresentati fondamentalmente dalla diplopia e dalla ptosi palpebrale», prosegue Tassoni. Oltre a questi, la sintomatologia prevalente è rappresentata dalla debolezza della muscolatura volontaria che può colpire ogni parte del corpo, dal viso alla gola fino alla muscolatura volontaria del torace e degli arti. «Ciò può comportare una serie di difficoltà nella masticazione, nella deglutizione, nell’articolazione del linguaggio fino a difficoltà respiratorie e al movimento degli arti, ostacolando anche le più semplici attività quotidiane quali lavarsi i denti, asciugarsi i capelli, salire una rampa di scale o sollevarsi dalla sedia», sottolinea il neurologo toscano.
La debolezza muscolare, tuttavia, non è mai stabile nell'arco della giornata, al contrario è sempre diversa di giorno in giorno e varia anche a seconda dei differenti periodi della malattia, cambiando in maniera molto imprevedibile. «Questa sintomatologia sfuggente e così variabile può ritardare una corretta diagnosi, specialmente nel setting della medicina generale», dice Tassoni. «La diagnosi tempestiva, tuttavia, è la chiave che ci consente di agire e di gestire la miastenia nella maniera più efficace, soprattutto oggi che abbiamo l’opportunità di colmare il ritardo diagnostico grazie alla disponibilità di terapie target innovative».

Le nuove possibilità terapeutiche sono frutto della comprensione del ruolo patogenetico giocato da una anomala attivazione del complemento, in particolare dalla parte terminale della via classica della cascata di questo sistema di difesa. Nella miastenia gravis l’attivazione della via terminale del complemento è innescata da autoanticorpi diretti contro gli AChR che sono prodotti in seguito a una disregolazione del sistema immunitario, la cui causa è ancora oggetto di studio.

Si è scoperto che gli autoanticorpi anti-AChR agiscono in particolare sulla frazione 5 del complemento (C5) che, venendo scissa nelle subunità 5a e 5b, determina un innesco a catena delle altre proteine a valle nel sistema del complemento, il cui effetto finale è la formazione di pori litici nella membrana post-sinaptica della giunzione neuromuscolare, fenomeno causa di rottura delle pliche postsinaptiche, perdita e dispersione degli AChR e quindi compromissione della trasmissione del segnale di attivazione muscolare.
La scoperta di questo meccanismo patogenetico ha portato allo sviluppo del primo farmaco, l’anticorpo monoclonale eculizumab, mirato a inibire la scissione di C5. Questo anticorpo monoclonale, per quanto efficace e sicuro, ha, tuttavia, la necessità di una somministrazione endovenosa ogni 2 settimane, una caratteristica che pone difficoltà logistiche tanto ai pazienti quanto ai centri infusionali.

Modificando alcune componenti strutturali di eculizumab è stato possibile sviluppare ravulizumab che, mantenendo efficacia e sicurezza del suo predecessore, si caratterizza per una emivita prolungata, tale da consentirne una somministrazione endovenosa ogni 2 mesi.

«Ravulizumab viene somministrato con una dose di carico iniziale seguita da infusioni di mantenimento ogni otto settimane, un vantaggio significativo rispetto ai regimi più frequenti di altre terapie», evidenzia il professor Raffaele Iorio, Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS. «La sua azione, che insorge rapidamente già nel giro di una settimana, permette una riduzione dei sintomi clinici e una maggiore stabilità nel tempo, migliorando l’efficacia complessiva del percorso terapeutico». Ma non solo. «La riduzione della frequenza delle somministrazioni a una volta ogni due mesi migliora l’aderenza terapeutica e limita la necessità di frequenti visite ospedaliere – continua Iorio -. Questo approccio offre un beneficio tangibile per la qualità della vita dei pazienti, consentendo loro di gestire la propria malattia con maggiore serenità e indipendenza».

Secondo Renato Mantegazza, neurologo emerito dell’Istituto neurologico “C. besta” di Milano e presidente dell’Associazione Italiana Miastenia e Malattie Immunodegenerative Amici del Besta (AIM), il prolungamento del periodo tra le infusioni si riverbera positivamente anche sui flussi di lavoro dei centri infusionali, con un effetto vantaggioso per gli stakeholder coinvolti, clinici, pazienti e sistema sanitario. Dunque, per l’esperto è «da salutare con soddisfazione l’arrivo di un trattamento che ha dimostrato di poter intervenire in modo efficace l’impatto della miastenia gravis generalizzata sulla vita dei pazienti».

Su questo aspetto. Mariangela Pino, segretario e socio AIM sezione Lazio, aggiunge: «La gestione della malattia è decisamente molto faticosa per intensità e frequenza dei trattamenti, e questo, sovente, può generare scarsa aderenza alla terapia. In questo caso, la somministrazione ogni 8 settimane rappresenta per noi pazienti un’innovazione terapeutica importante e un punto di svolta cruciale che ci consente di affrontare in modo diverso la quotidianità»

«Avere messo a disposizione dei pazienti un trattamento per la Miastenia Gravis generalizzata che dimostra di essere efficace e di poter semplificare la gestione della patologia, contribuendo a cambiare in meglio la vita delle persone che ne sono affette e delle loro famiglie è per noi fonte di orgoglio», afferma Anna Chiara Rossi, VP & General Manager Italy, Alexion, AstraZeneca Rare Disease. «Il nostro impegno mira ad agire in modo concreto non solo mettendo a disposizione soluzioni terapeutiche innovative, ma con progetti ‘oltre il farmaco’ per rispondere alle esigenze ancora insoddisfatte dei pazienti con malattie rare», conclude Rossi.

Danilo Ruggeri