Tumori, immunoterapia più efficace nei maschi. Al via studio Humanitas

Perché l'immunoterapia anticancro è più efficace nei maschi che nelle femmine? Nel 2018 uno studio di Fabio Conforti, oncologo medico dell'ospedale Humanitas Gavazzeni di Bergamo, indicava un beneficio circa doppio negli uomini rispetto alle donne. Ora un progetto sostenuto da fondi del 5xmille di Fondazione Humanitas per la ricerca cercherà di indagare sul nodo 'pari opportunità' nelle terapie oncologiche. L'obiettivo del programma, guidato da Conforti, è "valutare l'impatto di genere (maschile o femminile) sulla risposta e l'efficacia di nuove terapie antitumorali, in particolare dell'immunoterapia", facendo luce sui fattori alla base di quello che appare come un 'gap' uomo-donna in termini di sopravvivenza, per capire come superarlo. Saranno arruolati pazienti di entrambi i sessi, affetti da tumore del polmone e candidati all'immunoterapia.

"Abbiamo scelto di incentrarci sull'immunoterapia, cioè su una recente classe di farmaci, prevalentemente anticorpi, che aiutano il sistema immunitario del paziente a riconoscere le cellule tumorali e a eliminarle - afferma Conforti, responsabile dell'Unità di Senologia medica di Humanitas Gavazzeni - poiché negli ultimi anni si è dimostrata in grado di 'rivoluzionare' il trattamento di pazienti affetti da numerosi tipi di tumore come il carcinoma polmonare, i tumori genitourinari e il melanoma, favorendo risultati migliori in termini di sopravvivenza e qualità di vita, rispetto alle terapie convenzionali quali la chemioterapia. Tuttavia, recenti e prime evidenze mostrano che la risposta all'immunoterapia, indipendentemente dal tumore solido trattato, è influenzata dal genere: gli uomini rispondono meglio al trattamento rispetto alle donne".

Tutti i pazienti che parteciperanno al progetto - spiega una nota - verranno sottoposti a biopsie prima e dopo la terapia, al fine di studiare la risposta al trattamento dal punto di vista della diversa attivazione del sistema immunitario e dei differenti meccanismi di resistenza che si sviluppano nel tumore. "Oggi - ricorda infatti Conforti - sappiamo che, dopo una prima fase di efficacia dei farmaci immunoterapici, può accadere che il tumore sviluppi di resistenza al trattamento. Abbiamo quindi l'obiettivo di identificare i meccanismi biologici che sottendono a questo fenomeno, personalizzare strategie terapeutiche per ciascun diverso sottogruppo di pazienti, quindi migliorare la prognosi e la sopravvivenza dei pazienti affetti da tumore. Particolare attenzione verrà riservata alle donne, uno dei sottogruppi maggiormente penalizzati dalla risposta all'immunoterapia".

Lo studio del 2018, pubblicato su 'The Lancet Oncology' - descrive Fondazione Humanitas per la ricerca - ha analizzato i dati di oltre 11mila pazienti trattati con immunoterapia nell'ambito di 20 studi clinici, mostrando come le donne ottengano un miglioramento della sopravvivenza inferiore di circa la metà rispetto ai pazienti maschi, a parità di condizioni cliniche. "Questi nostri primi risultati, che sono stati confermati anche da altri gruppi di ricerca internazionali - sottolinea Conforti - ci mettono di fronte a importanti quesiti".

Bisognerà "comprendere in primo luogo la ragione per cui tale differenza condizionata dal genere, emersa dalla nostra ricerca, non sia stata rilevata negli almeno 20 studi clinici precedentemente condotti". Il motivo è "presumibilmente riconducibile - ragiona l'oncologo - a una percentuale di donne arruolate, in tutte le ricerche degli ultimi 15 anni, sensibilmente sotto-rappresentata", pari a "poco più del 30%" di tutta la popolazione considerata. "Tale sotto-rappresentazione, che è costante negli anni e nelle diverse patologie tumorali, impedisce di cogliere le differenze di genere nell'efficacia dei nuovi farmaci sperimentati all'interno dei singoli studi". Non solo. Questa disparità "potrebbe dipendere dalla caratterizzazione, ancora assente, dei meccanismi biologici che condizionano la risposta di genere". Un aspetto ancora scarsamente indagato e che costituirà invece il nucleo della nuova ricerca - precisano dall'ospedale - anche a seguito di risultati preclinici preliminari che suggerirebbero come l'efficacia dell'immunoterapia possa essere ulteriormente migliorata da nuove strategie immunoterapiche, personalizzate sulla base delle specifiche caratteristiche biologiche delle donne e degli uomini.

A questo proposito un lavoro più recente di Conforti, condotto in collaborazione con un network di altri centri internazionali (Harvard University di Boston, Cornell University di New York e Md Anderson Cancer Center di Houston per gli Usa; università Bicocca di Milano per l'Italia), ha analizzato i campioni tumorali di oltre 2.500 pazienti con tumore polmonare. Alcune differenze molecolari emerse potrebbero indicare non solo che il sistema immunitario dei maschi e quello delle femmine producono risposte antitumorali qualitativamente e quantitativamente differenti, ma anche che nei due sessi i tumori utilizzerebbero meccanismi di resistenza differenti per sfuggire alla risposta del sistema immunitario.

"Le ipotesi da indagare alla base del fenomeno di efficacia/resistenza all'immunoterapia - analizza ancora Conforti - riguardano anche l'assetto ormonale che potrebbe condizionare la differente risposta terapeutica nell'uomo-donna, oltre al diverso funzionamento del sistema immunitario. Pertanto l'obiettivo delle ricerche presenti e future sarà capire il ruolo degli ormoni, il possibile differente impatto generato nelle diverse fasce di età della donna, pre o post-menopausale, e altre indicazioni caratterizzanti. Risposte che consentiranno il disegno di specifici approcci terapeutici, ad esempio la somministrazione di trattamenti immunoterapici in maniera contestuale a trattamenti endocrini ormonali in pazienti di entrambi i sessi, in accordo a età e stato menopausale nelle donne".

"Tali indicazioni - conclude lo specialista - suggeriscono un'importante riflessione: le ricerche/sperimentazioni attuali e del futuro dovrebbero tenere conto del fattore 'genere' come elemento cruciale su cui strutturare approcci terapeutici mirati".