Tumori, terapia Car-T più sicura con Pet cerebrale. Lo studio italiano

La immunoterapia Car-T contro il linfoma a grandi cellule B, ma anche contro altre neoplasie del sangue, potrà diventare più sicura grazie a uno studio italiano firmato da un gruppo di ricercatori del Policlinico San Martino di Genova sul 'Journal of Neuroimaging': con una Pet cerebrale si possono infatti individuare dei biomarcatori spia del rischio di due gravi complicanze del trattamento - la sindrome da rilascio di citochine (Crs) e la neurotossicità Car-T correlata (Icans), potenzialmente mortali - permettendo ai medici di identificare i pazienti che corrono più pericoli, così da indirizzarli verso cure più tollerate. Per mirare meglio la terapia Car-T, dunque, sarà sufficiente allungare di 5 minuti il tempo di una Pet total body, per cercare appunto con una semplice scansione cerebrale indizi utili a prevenire le due gravi complicanze.

Il lavoro è frutto della sinergia tra i reparti di Ematologia, Terapia cellulare, Medicina nucleare e Clinica neurologica dell'Irccs ligure. "Tramite le immagini della Pet al cervello - spiega la coautrice Silvia Morbelli, dirigente medico ricercatore dell'Unità di Medicina nucleare del San Martino e professore associato di Medicina nucleare all'università di Genova - abbiamo individuato una specifica firma, legata al metabolismo cerebrale, indicativa della presenza di Crs e Icans. L'individuazione di questa firma è preziosissima perché ci consente potenzialmente di selezionare in modo più efficace i pazienti per cui la terapia Car-T presenta maggiori rischi di neurotossicità. E se confermata in successivi studi, potrà servire da biomarcatore precoce e prognostico".

Lo studio - illustra una nota - ha coinvolto 21 pazienti con linfoma a grandi cellule B sottoposti a terapia Car-T, 16 dei quali hanno sviluppato una sindrome da rilascio di citochine che in 5 casi è stata seguita da neurotossicità Car-T correlata. Gli scienziati hanno messo a confronto le Pet cerebrali dei pazienti utilizzando specifici algoritmi, scoprendo la presenza di specifiche tracce della condizione di sofferenza metabolica, detta ipometabolismo, nei pazienti con Crs e Icans.

"All'esame Pet total body - dettaglia Morbelli - abbiamo associato una scansione dedicata all'acquisizione cerebrale e con un software abbiamo valutato il metabolismo del cervello. Dal confronto fra pazienti affetti da sindrome da rilascio di citochine e pazienti che non avevano sviluppato complicanze, è emerso che i pazienti con neurotossicità da Car-T avevano aree di sofferenza metabolica molto più estese rispetto a quelle senza Crs e maggiormente localizzate in corrispondenza della corteccia frontale".
Di fatto, evidenziano Morbelli ed Emanuele Angelucci, coautore della ricerca e direttore dell'Unità operativa Ematologia e Terapie cellulari del San Martino, ciò "ci dà un biomarcatore che rende obiettivo questo aspetto clinico e che, potenzialmente, può consentire di capire chi è più propenso a sviluppare queste complicanze e di delineare il trattamento alternativo più adatto. Questi risultati potrebbero essere estesi a tutti i pazienti trattati con Car-T che stanno crescendo molto".

La terapia con Car-T (Chimeric Antigen Receptor) - ricorda la nota - è un trattamento rivoluzionario che utilizza linfociti T del sistema immunitario opportunamente addestrati per riconoscere e contrastare il tumore. È stata approvata dall'Agenzia italiana del farmaco Aifa 3 anni fa per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e con leucemia acuta a grandi cellule B che non rispondo ad altre opzioni terapeutiche. "Nel 2021 sono state eseguite circa 200 procedure in Italia - riporta Angelucci - ma il numero di pazienti trattati con Car-T è in progressivo aumento. Adesso stiamo viaggiando sulle diverse centinaia di casi all'anno e il San Martino di Genova è un punto di riferimento nazionale, l'unico centro in Liguria abilitato all'utilizzo delle cellule Car-T. Dalla fine del 2020 abbiamo somministrato 46 terapie".

Si tratta di "un trattamento di frontiera per i tumori del sangue che originano da mutazioni di linfociti B, come nel caso del linfoma, che ha dimostrato un'efficacia elevata grazie all'azione precoce e al miglioramento del tasso di sopravvivenza. Tuttavia - puntualizza Angelucci - queste nuove terapie, che hanno una grande potenzialità, comportano rischi di complicanze gravi, a volte fatali, sviluppate dalla maggior parte dei pazienti. Uno degli effetti collaterali più probabili è la Crs, caratterizzata da una reazione infiammatoria sistemica incontrollata. Una vera e propria tempesta di citochine scatenata dall'attivazione dei linfociti T. Colpisce circa la metà dei pazienti sottoposti a terapia Car-T e generalmente insorge alcuni giorni dopo la reinfusione" dei linfociti T modificati geneticamente per renderli armi anti-cancro. "I sintomi sono febbre, abbassamento della pressione e brividi, arrivando ad esiti anche mortali, se non conosciuta e trattata in maniera immediata".

Se la Crs si verifica nella maggioranza dei pazienti, circa un terzo viene colpito da una seconda sindrome a sua volta potenzialmente fatale, ossia la Icans. "È una forma ancora molto poco conosciuta di tossicità neurologica - descrive Angelucci - e il termine è estremamente generico perché non se ne conosce ancora bene l'origine e il meccanismo. I sintomi sono i più vari: perdita di coscienza, convulsioni, tremori, eventualmente preceduti da disturbi cognitivi di vario tipo a volte anche nella scrittura".