Bpco non controllata da triplice terapia, l'aggiunta di dupilumab riduce le esacerbazioni acute del 30%

Dupilumab è il primo e unico farmaco biologico in fase di sperimentazione per la broncopneumopatia cronica ostruttiva (Bpco) ad aver dimostrato una riduzione significativa del 30% delle esacerbazioni acute, moderate o gravi rispetto al placebo; il farmaco, inoltre, ha migliorato significativamente la funzione polmonare a 12 e 52 settimane, con miglioramenti numerici osservati già a 2 settimane e ha migliorato in modo significativo sia la qualità della vita, con miglioramenti numerici già 4 settimane dopo l'inizio del trattamento, sia i sintomi respiratori.
Questi, in sintesi, i risultati positivi dello studio Boreas di fase 3 - presentati a Washington, nel corso della Conferenza internazionale dell'American thoracic society (ATS) del 2023, e pubblicati contemporaneamente sul "New England Journal of Medicine" (Nejm) - che ha valutato l'uso sperimentale di dupilumab rispetto al placebo in adulti con Bpco non controllata ed evidenza di infiammazione di tipo 2 attualmente in terapia inalatoria standard massima (triplice terapia).
«Ho visto pazienti con Bpco non controllata lottare per troppo tempo con i sintomi debilitanti di questa malattia progressiva, con miglioramenti limitati e incrementali rispetto alle attuali opzioni terapeutiche» ha affermato Surya Bhatt, professore associato presso la divisione di Medicina polmonare, allergologica e critica dell'Università dell'Alabama a Birmingham e co-sperimentatore principale dello studio. «Questo studio ha dimostrato che dupilumab ha il potenziale per incidere sul circolo vizioso delle esacerbazioni e del declino della funzione polmonare nei pazienti affetti da Bpco incontrollata con infiammazione di tipo 2, migliorando significativamente i sintomi respiratori. Dupilumab ha anche contribuito a migliorare le misure di qualità della vita legate alla salute, che, in base alla mia esperienza di medico, sono altrettanto significative per i pazienti quanto il fatto di poter respirare più facilmente».

I risultati presentati all'Ats e pubblicati sul "Nejm" provengono - come detto - dallo studio Boreas, che ha raggiunto l'endpoint primario e tutti gli endpoint secondari chiave. Boreas è uno dei due studi cardine del programma di dupilumab per la Bpco. Lo studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco e controllato con placebo, ha valutato l'efficacia e la sicurezza di dupilumab in 939 adulti fumatori o ex fumatori di età compresa tra i 40 e gli 80 anni con Bpco di grado moderato-severo. Tutti i pazienti nello studio avevano evidenza di infiammazione di tipo 2, misurata da eosinofili nel sangue maggiore di 300 cellule/µL. I pazienti con diagnosi o storia di asma sono stati esclusi dallo studio. Durante il periodo di trattamento di 52 settimane, i pazienti hanno ricevuto dupilumab o placebo ogni due settimane in aggiunta a una triplice terapia inalatoria standard massima di corticosteroidi inalatori (Ics), beta-agonisti a lunga durata d'azione e antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione. La doppia terapia di mantenimento era consentita se gli Ics erano controindicati. L'endpoint primario ha valutato il tasso annualizzato di esacerbazioni acute moderate o gravi della Bpco. Le esacerbazioni moderate sono state definite come quelle che hanno richiesto steroidi e/o antibiotici per via sistemica. Le esacerbazioni gravi sono state definite come quelle che hanno richiesto un ricovero ospedaliero, che hanno richiesto più di un giorno di osservazione in un dipartimento di emergenza o in una struttura di assistenza urgente, o che hanno causato il decesso. I principali endpoint secondari e di altra gerarchia comprendevano: una variazione dal basale della funzione polmonare (valutata mediante volume espiratorio forzato pre-broncodilatatore su un secondo [Fev1]) a 12 e 52 settimane sia nella popolazione complessiva che in quella con FeNO maggiore di 20 ppb; una variazione dal valore basale a 52 settimane del punteggio totale del St. George's Respiratory Questionnaire (Sgrq) rispetto al placebo (scala da 0 a 100); una variazione dal basale a 52 settimane del punteggio della scala "Evaluating respiratory symptoms in Copd" (E-Rs: Copd) (scala da 0-40); il tasso annualizzato di esacerbazioni acute moderate o gravi della BPCO nei pazienti con FeNO superiore a 20 ppb.
Come presentato e pubblicato, i pazienti che hanno ricevuto dupilumab (n=468) rispetto al placebo in aggiunta alla triplice terapia inalatoria standard massima (n=471) hanno sperimentato: 1) una riduzione del 30% delle esacerbazioni acute moderate o gravi della Bpco nell'arco di 52 settimane, l'endpoint primario; 2) 160 mL di miglioramento della funzione polmonare dal basale a 12 settimane contro 77 mL; 3) i miglioramenti numerici sono stati osservati già a 2 settimane, e il beneficio rispetto al placebo si è mantenuto fino a 52 settimane (dupilumab: 153 mL, placebo: 70 mL); 4) un miglioramento di 9,7 punti della qualità di vita correlata alla salute (QoL; risultato riferito dal paziente su una scala da 0 a 100) dal valore basale a 52 settimane rispetto a un miglioramento di 6,4 punti, con miglioramenti numerici osservati già a 4 settimane; 5) una riduzione di 2,7 punti della gravità dei sintomi respiratori (risultato riferito dal paziente su una scala da 0 a 40) dal valore basale a 52 settimane rispetto a una riduzione di 1,6 punti.
In un'analisi prespecificata di un sottogruppo di pazienti (dupilumab n=195, placebo n=188) con livelli elevati (maggiore di 20 ppb) di ossido nitrico frazionato esalato (FeNO) - un biomarcatore delle vie aeree dell'infiammazione di tipo 2 - il trattamento con dupilumab ha portato anche a una riduzione significativa del 38% delle esacerbazioni, rispetto al placebo, a 52 settimane. In questo sottogruppo, dupilumab ha portato inoltre a un miglioramento della funzione polmonare di 232 mL rispetto ai 108 mL del placebo a 12 settimane che si è mantenuto a 52 settimane con un miglioramento della funzione polmonare di 247 mL rispetto ai 120 mL del placebo.
I risultati sulla sicurezza sono stati generalmente coerenti con il profilo di sicurezza noto di dupilumab nelle sue indicazioni approvate. I tassi complessivi di eventi avversi (Ae) sono stati del 77% per dupilumab e del 76% per il placebo. Gli Ae più comunemente osservati con dupilumab rispetto al placebo comprendevano cefalea (8,1% dupilumab, 6,8% placebo), diarrea (5,3% dupilumab, 3,6% placebo) e mal di schiena (5,1% dupilumab, 3,4% placebo). Gli Ae più comunemente osservati con il placebo rispetto a dupilumab comprendevano infezione del tratto respiratorio superiore (9,8% placebo, 7,9% dupilumab), ipertensione (6,0% placebo, 3,6% dupilumab) e Covid-19 (5,7% placebo, 4,1% dupilumab). Gli effetti collaterali che hanno portato al decesso sono stati bilanciati tra i due bracci (1,7% placebo, 1,5% dupilumab).
Il secondo studio, replicato, di fase 3 che valuta l'utilizzo di dupilumab per il trattamento della Bpco con evidenza di infiammazione di tipo 2 (Notus) è in corso, con dati previsti per il 2024. La sicurezza e l'efficacia di dupilumab per il trattamento della Bpco sono attualmente oggetto di indagine clinica e non sono state ancora valutate da alcuna autorità regolatoria.
Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce le vie di segnalazione mediate da interleuchina-4 (Il-4) e interleuchina-13 (Il-13) e non è un immunosoppressore. Il programma di sviluppo di dupilumab, focalizzato su una popolazione specifica di persone con evidenze di infiammazione di tipo 2, negli studi di fase 3 ha dimostrato un significativo beneficio clinico e una riduzione dell'infiammazione di tipo 2, stabilendo che le interleuchine Il-4 e Il-13 sono fattori chiave e centrali di questo tipo di infiammazione che svolge un ruolo importante in molteplici malattie correlate e che spesso si presentano in condizione di comorbilità. Queste malattie includono indicazioni per cui dupilumab è già stato approvato, come la dermatite atopica, l'asma, la rinosinusite cronica con poliposi nasale, l'esofagite eosinofila e la prurigo nodulare.