Sclerosi multipla, al Congresso Ectrims il punto sui progressi farmacologici

Quest'anno il 38° Congresso della European committee for treatment and research in multiple sclerosis (Ectrims), il più importante incontro annuale europea interamente dedicato alla sclerosi multipla (Sm), si è svolto ad Amsterdam. Sono stati presentati molti i nuovi dati che, nel complesso, testimoniano un crescente impegno verso un approccio sempre più efficace e individualizzato alla gestione della persona con Sm. A partire dai risultati conclusivi di efficacia e sicurezza studio di fase 3 Evolve-Ms-1 i quali hanno dimostrato una diminuzione dell'attività della malattia e un profilo di tollerabilità favorevole per diroximel fumarato su 1.057 pazienti nell'arco di 96 settimane, in linea con le precedenti valutazioni. La riduzione del tasso annualizzato di recidiva (Arr) è stata dell'81,6%, mentre la percentuale stimata di mancata evidenza di attività della malattia (Neda-3) è stata del 41,1%. È stato anche eseguito un confronto indiretto e adeguato al matching tra gli studi clinici su diroximel fumarato (Evolve-Ms-1) e ponesimod e teriflunomide (Optimum) in base ad Arr, progressione confermata della disabilità (Cdp) a 12 settimane, Cdp a 24 settimane, assenza di lesioni T1 captanti il gadolinio (Gd+) e assenza di lesioni T2 nuove/in espansione. Dopo la ponderazione eseguita sulle differenze tra gli studi, diroximel fumarato è stato associato a una percentuale più alta di pazienti privi di lesioni T1 Gd+ e lesioni T2 nuove/in espansione al termine del follow-up rispetto a ponesimod, con efficacia simile per Arr e Ccp alle settimane 12 e 24. Diroximel fumarato si è dimostrato più efficace di teriflunomide su tutti i parametri di esito clinico e radiologico, eccezion fatta per la CDP a 24 settimane, dove l'efficacia è risultata simile. Sono stati presentati anche i risultati di uno studio clinico controllato con placebo, multicentrico e in doppio cieco sull'effetto di dimetilfumarato sulla prima manifestazione di sindrome radiologicamente isolata o Ris (studio Arise [Assessment of dimethylfumarate in radiologically isolated syndrome]) in cui sono stati coinvolti 87 pazienti randomizzati con dimetilfumarato o placebo e trattati per un massimo di 96 settimane. I ricercatori hanno determinato che il trattamento con dimetilfumarato offre una riduzione del rischio dell'82% rispetto al placebo nella prevenzione di un primo episodio clinico correlato alla demielinizzazione del Snc. Separatamente è stata condotta un'analisi sull'uso di StratifyJcv) nel siero e quantificare i valori dell'indice anticorpale, i quali sono correlati al rischio di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) nei pazienti trattati con natalizumab. I dati aggregati sui risultati di 845.498 test StratifyJcv, condotti da gennaio 2015 a dicembre 2021, hanno mostrato una diminuzione percentuale dei risultati indice-Jcv positivi maggiore di 1,5 nei test ripetuti, dal 15% nel 2015 all'8% nel 2021, dimostrando che gli operatori sanitari stanno adottando il test per individuare, monitorare e gestire in maniera appropriata i pazienti trattati con natalizumab.

Due presentazioni hanno illustrato i miglioramenti negli esiti riportati dai pazienti (Pro) in seguito al trattamento con natalizumab, insieme alla preferenza e alla soddisfazione dei pazienti che ricevono natalizumab tramite somministrazione sottocutanea (Sc): 1) dall'analisi recente di un sondaggio condotto su pazienti di età pari o superiore a 21 anni con Sm recidivante-remittente (Smrr) trattati con natalizumab [n=52] e ocrelizumab [n=92] che avevano ricevuto in precedenza almeno una terapia modificante la malattia (Dmt), è emerso che i pazienti trattati con natalizumab hanno riferito miglioramenti su attività della malattia (84,6% vs 59,8% con ocrelizumab), sintomi emotivi (73,1% vs 35,9%), sintomi fisici (69,2% vs 43,5%), sintomi cognitivi (61,5% vs 32,6%) e ruoli/attività sociali (71,2% vs 35,9%). In aggiunta, i pazienti trattati con natalizumab hanno riferito che la loro Dmt ha soddisfatto o superato le aspettative terapeutiche in misura maggiore rispetto ai pazienti trattati con ocrelizumab (96,2% vs 72,8%). Gli esiti riferiti dai pazienti (Pro) hanno inoltre favorito natalizumab rispetto a ocrelizumab e nuovi dati sono stati offerti anche sulla somministrazione sottocutanea di natalizumab a un anno dall'approvazione ottenuta in Germania. 2) Nella prima analisi intermedia sui 206 pazienti arruolati nello studio osservazionale, prospettico e multicentrico Sister in Germania, la via di somministrazione sottocutanea di natalizumab è stata preferita dai partecipanti (89,6%; 163 pazienti) rispetto alla somministrazione endovenosa; quasi tutti i pazienti trattati per via sottocutanea si sono detti soddisfatti della loro scelta (98,7%; 156 pazienti), in massima parte per la somministrazione più breve e più comoda. «Se consideriamo l'introduzione recente della somministrazione sottocutanea di natalizumab in Europa» ha osservato Ralf Gold dell'Università della Ruhr di Bochum, in Germania «questi risultati convalidano i dati degli studi clinici con l'apporto di evidenze real-world. Nel nostro studio abbiamo rilevato che quasi il 90% dei pazienti preferisce la somministrazione sottocutanea in virtù della durata più breve e della praticità».

Due presentazioni hanno inoltre valutato l'impatto dell'esposizione all'interferone sulla gravidanza, sull'allattamento e sullo sviluppo del feto. I dati dello studio post-autorizzazione sulla sicurezza sono stati in linea con i risultati degli studi precedenti, nei quali l'esposizione a peg-interferone beta-1a o a interferone beta-1a in gravidanza o in allattamento non mostrava un impatto negativo sullo sviluppo del feto o sulla crescita intrauterina. In aggiunta, da un'analisi preliminare del registro della Sm e della gravidanza in Germania ha valutato lo sviluppo dei neonati nati da madri esposte a peginterferone beta-1a e interferone beta-1a durante la gravidanza: il trattamento non ha inciso negativamente sullo sviluppo dei feti.

Nuovi dati positivi sul farmaco sperimentale evobrutinib contro la Sm evidenziano benefici a lungo termine nei pazienti con la forma recidivante, trattati per più di tre anni e mezzo. Si fa riferimento ai risultati di uno studio clinico di fase 2 che mostra come i tassi annualizzati di recidiva sono rimasti bassi e il livello di disabilità stabile. Inoltre, non sono aumentati il numero delle lesioni e il volume. Evobrutinib è un immunomodulatore altamente selettivo che si assume per os. Riesce ad arrivare nel sistema nervoso centrale e agisce sia sulle cause periferiche che centrali dell'infiammazione, inibendo l'azione della tirosinchinasi di Bruton (Btk) sia nei linfociti B che nelle cellule microgliali. Un farmaco 'a bersaglio', dunque, con un duplice approccio che può offrire un migliore controllo della progressione silente della malattia tra un attacco e l'altro, oltre a bloccare le recidive nelle persone che convivono con la Sm recidivante. «La progressione della malattia è una delle preoccupazioni principali nella comunità della Sm. Conoscere meglio l'avanzare silente della malattia senza recidive» sottolinea Patrick Vermersch, vice president dell'Università di Lille «ci aiuterà a comprendere meglio la Sm, oltre ai suoi potenziali trattamenti, perché questa patologia ha un impatto deleterio non solo dal punto di vista fisico, ma anche da quello cognitivo e mentale». In questa analisi, la più lunga e approfondita mai condotta su questa classe di farmaci, «evobrutinib ha mantenuto stabile la malattia fino a tre anni e mezzo e ha dimostrato di poter agire direttamente sulla forte infiammazione che caratterizza la sclerosi multipla recidivante, che contribuisce alle cause silenziose della progressione della malattia». Altri dati presentati da Merck mostrano, inoltre, la riduzione dei livelli ematici di Nfl (neurofilamenti a catena leggera), un biomarker chiave, in grado di prevedere la perdita di volume cerebrale futura e la progressione della malattia. Questa riduzione, evidenziano gli esperti, dimostra che evobrutinib può ridurre il danno neuronale nei pazienti con Sm recidivante. Infine, secondo gli ultimi dati ottenuti da un'analisi su pazienti vaccinati contro Covid-19, il 96% delle persone con Msrr trattate con evobrutinib ha ottenuto una risposta anticorpale dopo due dosi di vaccino anti-Covid a mRna, proprio come accade nei pazienti con Smr non trattati e nei soggetti sani. Si è parlato poi di nuovi farmaci che non si devono più assumere in ospedale, con lunghe flebo sostitute da compresse, e che vanno presi solo per qualche settimana, con un'efficacia che dura per anni. È il caso di una molecola relativamente nuova in compresse: nuovi dati a due anni di follow-up mostrano come abbia migliorato la qualità della vita nei pazienti con Rms altamente attiva. Uno studio di follow-up a due anni, inoltre, ha dimostrato come l'azione sulla riduzione delle lesioni alla Risonanza magnetica con cladribina compresse sia stata mantenuta dal secondo mese di trattamento fino a due anni. Nell'analisi finale dello studio di fase IV Clarify-Ms' sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi della salute fisica e mentale, misurati dal questionario 'Multiple sclerosis quality of Life-54'. Esposti anche i nuovi dati di risonanza magnetica di uno studio di fase IV, 'Magnify-Ms', che ha dimostrato un inizio d'azione del farmaco dal secondo mese di trattamento, con una riduzione sostenuta del numero di lesioni alla risonanza magnetica fino a due anni nelle persone con Sm recidivante altamente attiva trattate con cladribina compresse. La percentuale di pazienti privi di lesioni è aumentata dal 47% all'86,2% alla fine dello studio (18-24 mesi). Nel corso dei due anni, il profilo di beneficio/rischio di cladribina compresse è rimasto invariato e in linea con quanto osservato durante la sperimentazione clinica.

Sono infine stati presentati nuovi dati su ocrelizumab relativi alla progressione della malattia nei pazienti con Msrr in fase iniziale, nonché alla sicurezza a lungo termine in tutti gli studi clinici condotti su pazienti con Sm recidivante (Smr) e primariamente progressiva (Smpp). Oltre a dati provenienti dal più ampio database di esiti di gravidanza per una terapia anti-Cd20 in donne con Sm. Questi i punti più significativi emersi: 1) il trattamento precoce con ocrelizumab di Roche riduce la progressione della malattia. I dati di sicurezza a nove anni confermano un profilo rischio-beneficio favorevole. 2) Il 77% dei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) in fase iniziale, che non aveva ricevuto alcun trattamento precedente, ha raggiunto l'assenza di evidenza di attività della malattia (NEDA) a due anni. 3) L'uso di ocrelizumab come trattamento di prima linea riduce il numero di recidive rispetto all'utilizzo del farmaco in seconda linea. 4) I dati a nove anni sulla sicurezza a lungo termine, relativi a ocrelizumab, confermano ulteriormente un profilo rischio-beneficio favorevole. Più di 250.000 persone sono state trattate a livello globale. 5) I risultati relativi alla gravidanza riportati per più di 2.000 donne con sclerosi multipla (SM) in trattamento con ocrelizumab non suggeriscono un aumento del rischio di esiti negativi nelle donne in gravidanza e per i loro bambini.