Ipercolesterolemia familiare, messa a punto una strategia per spegnere il gene difettoso

Grazie ad una nuova tecnica è stato possibile “spegnere” il gene responsabile dell’ipercolesterolemia senza modificare il DNA, dimostrando per la prima volta – almeno su topi vivi - l'efficacia a lungo termine di questo approccio terapeutico avanzato che, appunto, spegne geni patologici con meccanismi detti epigenetici, da effettuare una sola volta nella vita.

Il gene “disattivato” dai ricercatori è PCSK9, notoriamente coinvolto nella regolazione dei livelli di colesterolo nel sangue. Alcune varianti mutate di questo gene causano l’ipercolesterolemia familiare, una condizione genetica rara caratterizzata dal rischio elevato di gravi malattie cardio e cerebro-vascolari, come infarto e ictus, anche in giovane età.
Il risultato, pubblicato sulla rivista Nature, è tutto italiano: lo studio è stato guidato dall’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica di Milano, e vi hanno partecipato anche l’Università del Piemonte Orientale, l’Istituto di Tecnologie Biomediche del Consiglio Nazionale delle Ricerche di Segrate e l'Università Vita-Salute San Raffaele di Milano.

Negli ultimi anni sono state sviluppate diverse terapie innovative che puntano a inattivare il gene PCSK9 in pazienti con ipercolesterolemia familiare, tra i quali una piattaforma di editing genetico che agisce sulla sequenza di DNA, e altre sono in avanzata fase di sperimentazione. Per vari motivi, però, PCSK9 rappresenta anche un ottimo bersaglio per la nuovissima tecnologia di silenziamento epigenetico, una tecnica che consente di spegnere l’espressione di un gene bersaglio.
L’approccio sviluppato dai ricercatori italiani ha dato da subito ottimi risultati negli esperimenti in vitro, in linee cellulari, ma mancava ancora una prova in vivo. Per prima cosa i ricercatori hanno sviluppato molecole programmate per riconoscere e spegnere questo gene, aggiungendo particolari gruppi chimici alla sua sequenza. Il secondo passaggio è stato incapsulare gli editori in nanoparticelle lipidiche, analoghe a quelle utilizzate per i vaccini anti-Covid a base di mRNA, che sono state infine somministrate in modelli murini. È stato così confermato che PCSK9 viene spento in modo stabile e a lungo termine. Questo risultato positivo apre ora varie e interessanti prospettive, a partire dallo sviluppo di farmaci basati su silenziamento epigenetico per l’ipercolesterolemia, sia familiare sia acquisita, cioè non causata da mutazioni in singoli geni e decisamente più comune.

“Rispetto ad altri trattamenti pur innovativi diretti contro PCSK9 – ha commentato Angelo Lombardo, Responsabile del Laboratorio di Regolazione epigenetica e modificazione mirata del genoma all’SR-Tiget di Milano e Professore presso l’Università Vita-Salute San Raffaele – questo approccio potrebbe avere numerosi vantaggi, trattandosi di una terapia da effettuare una sola volta nella vita, che non modifica la sequenza del DNA (con tutti i rischi che questo potrebbe comportare) e con effetti potenzialmente reversibili. Inoltre, la dimostrazione di efficacia ottenuta costituisce una base molto solida per sviluppare strategie di silenziamento epigenetico dirette sempre al fegato per altre malattie, come l’epatite B, ma anche ad altri organi, come il sistema nervoso centrale”.

Proprio pensando al trasferimento dei risultati della ricerca al paziente, già nel 2019 Fondazione Telethon e ospedale San Raffaele, insieme a Lombardo e Luigi Naldini, ideatori scientifici, avevano fondato una start-up, EpsilenBio, dedicata allo sviluppo di una piattaforma di silenziamento epigenetico per il trattamento di varie malattie. La start-up è stata finanziata da Sofinnova-Telethon e acquisita 2 anni dopo dall'americana Chroma Medicine Inc. di Boston, una delle più importanti aziende di silenziamento epigenetico al mondo, di cui Lombardo è co-fondatore.