Neurologia, presentati dati positivi per due farmaci. Le novità a Ectrims

Da nuovi dati clinici e di real world riguardanti ocrelizumab presentati a Milano, al 9° congresso congiunto Ectrims-Actrims (European committee for treatment and research in multiple sclerosis/Americas committee for treatment and research in multiple sclerosis), emerge che il farmaco continua a rappresentare un trattamento estremamente importante per le persone con sclerosi multipla recidivante (Smr) o primariamente progressiva (Smpp). «Ocrelizumab è la prima terapia diretta contro i linfociti B approvata per la Smr e la Smpp. È straordinario constatare che, dopo 10 anni di trattamento e 300.000 pazienti trattati in tutto il mondo, la stragrande maggioranza dei pazienti con Smr rimane libera da progressione della malattia» ha dichiarato Massimo Filippi, direttore delle Unità di Neurologia, Neurofisiologia e Neuroriabilitazione dell’Irccs Ospedale San Raffaele, Università Vita-Salute, Milano. «Questi risultati indicano che le persone con Smr e Smpp hanno ancora molti anni davanti a sé da vivere in piena indipendenza, in cui non dovranno avvalersi di un ausilio per la deambulazione».

In particolare, dopo 10 anni di trattamento continuo con ocrelizumab, il 77% dei pazienti è risultato libero da progressione da disabilità confermata (Cdp) a 48 settimane e il 92% dei pazienti con Smr si è dimostrato in grado di camminare ancora senza l’impiego di alcun presidio. I dati a lungo termine rafforzano l’importanza cruciale del trattamento precoce nel preservare le capacità funzionali in tutto lo spettro della Sm, mostrando un minor rischio di eventi di disabilità nei pazienti con Smr e Smpp che hanno iniziato prima il trattamento con ocrelizumab (all’inizio degli studi in doppio cieco vs. all’inizio degli studi Ole).

Nuovi dati di sicurezza relativi a 6.155 pazienti con 28.269 anni-paziente di esposizione a ocrelizumab in 12 studi clinici avvalorano ulteriormente il profilo beneficio/rischio favorevole del medicinale, che è rimasto costante per 10 anni. Inoltre, i dati di sicurezza relativi a 3.253 gravidanze cumulative in donne con Sm non suggeriscono un aumento del rischio di esiti avversi in gravidanza o nei bambini nelle donne con Sm trattate con ocrelizumab. L’esposizione in utero a ocrelizumab non ha aumentato il rischio di esiti avversi in corso di gravidanza e nei bambini rispetto alla popolazione con Sm e alla popolazione generale. Inoltre, un’analisi real-world del registro internazionale MsBase condotta sui dati relativi a 1.985 donne affette da Sm trattate con diverse terapie modificanti la malattia (Dmt) ha suggerito che le donne che hanno concepito nel corso del trattamento con ocrelizumab o poco dopo aver ricevuto l’ultima dose del farmaco sono a basso rischio di recidiva durante la gravidanza e dopo il parto. Durante la gravidanza, il tasso di recidiva annualizzato (Arr) si è attestato a 0,00 nelle donne precedentemente trattate con ocrelizumab, contro 0,05-0,32 osservato nelle donne trattate con altre Dmt. L’Arr dopo il parto si è attestato a 0,09 nelle donne trattate con ocrelizumab, contro 0,10-0,74 osservato nelle donne trattate con le altre Dmt. Altri dati utili alla pianificazione familiare (family planning), deriveranno ancora da programmi post-marketing e due studi di fase IV in corso, “Minore” (trasferimento placentare di ocrelizumab ed esiti nei bambini) e “Sopranino” (trasferimento di ocrelizumab nel latte materno ed esiti nei bambini).

In occasione del 9° congresso congiunto Ectrims-Actrims sono stati inoltre presentati i risultati dello studio sperimentale di fase III “Ocarina II”, che hanno dimostrato l’effetto di ocrelizumab, somministrato tramite iniezione sottocutanea di 10 minuti due volte all’anno, su parametri di farmacocinetica, biomarcatori e risonanza magnetica (Rm) in pazienti con Smr o Smpp). «Secondo i dati dello studio Ocarina II, l’iniezione sottocutanea di ocrelizumab di 10 minuti ha soppresso le lesioni cerebrali con un’efficacia pienamente sovrapponibile a quella dimostrata dalla somministrazione per via endovenosa» ha dichiarato Carlo Pozzilli, responsabile del Centro Sclerosi multipla dell’ospedale S. Andrea, Università La Sapienza, Roma. «Disporre di questa opzione terapeutica aggiuntiva potrebbe migliorare l’esperienza con il farmaco sia per i pazienti che per i medici. Inoltre la somministrazione due volte all’anno potrà rappresentare un grande vantaggio anche per i pazienti con difficoltà di accesso venoso e/o agofobici». L’iniezione sottocutanea di ocrelizumab è risultata non inferiore all’infusione endovenosa (e.v.) in base ai livelli ematici di ocrelizumab misurati nei pazienti (area sottesa alla curva concentrazione sierica-tempo) dal giorno 1 a 12 settimane (3.500 die µg/mL per l’iniezione sottocutanea vs. 2.750 die µg/mL per l’infusione e.v.). Le concentrazioni ematiche (sieriche) di picco di ocrelizumab sono risultate simili tra l’iniezione sottocutanea (132 µg/mL) e l’infusione e.v. (137 µg/mL). L’iniezione sottocutanea di ocrelizumab ha determinato una deplezione rapida, prolungata e quasi completa dei linfociti B simile a quella ottenuta con l’infusione e.v. del farmaco, che si è mantenuta per 24 settimane. Inoltre, l’iniezione sottocutanea e l’infusione e.v. di ocrelizumab hanno entrambe prodotto una soppressione rapida e quasi completa dell’attività delle lesioni alla Rm entro 24 settimane: la maggior parte dei pazienti non mostrava lesioni captanti gadolinio (Gd+) in T1, espressione dell’infiammazione attiva, e senza lesioni in T2 nuove/aumentate di volume, che espressione del carico lesionale a 24 settimane. Il profilo di sicurezza dell’iniezione sottocutanea di ocrelizumab è risultato coerente con quello consolidato dell’infusione e.v. L’iniezione sottocutanea potrebbe consentire l’uso di ocrelizumab anche in quei centri sclerosi multipla con capacità limitata per la somministrazione e.

Presentate a Milano, durante l’Ectrims 2023, anche nuove analisi dello studio clinico N-Momentum su inebilizumab, che offrono informazioni clinicamente rilevanti sulla presenza periferica di biomarcatori infiammatori associati alla Nmosd (disturbi dello spettro della neuromielite ottica) e rafforzano l'effetto di inebilizumab nella riduzione degli attacchi correlati alla malattia. Inebilizumab è la terapia mirata per la deplezione dei linfociti B Cd19+ approvata in Europa e in Italia in adulti con diagnosi di Nmosd (malattia autoimmune cronica caratterizzata da attacchi acuti ricorrenti che possono causare danni neurologici irreversibili e un accumulo di disabilità) e sieropositivi per le immunoglobuline G anti-aquaporina-4 (Aqp4-IgG+). Lo studio ha dimostrato sempre più che il monitoraggio dei biomarcatori misurabili nel sangue può fornire informazioni clinicamente utili sull'attività della malattia nei pazienti, informazioni che possono incidere sui piani di trattamento. Una presentazione tenuta a ECTRIMS si concentra sulle citochine, piccole proteine di segnale associate all'infiammazione a livello sistemico. Sebbene sia noto che i livelli di citochine sono elevati in varie malattie reumatologiche, pochi studi hanno collegato questo importante biomarcatore in modo particolare alla Nmosd.

Un’analisi dello studio clinico N-Momentum (Nct02200770) ha valutato la relazione tra i livelli di citochine e l'attività della malattia nella Nmosd, mediante l’analisi di marcatori proteici sia nei partecipanti del gruppo che ha ricevuto il trattamento che quelli del gruppo placebo (n=211) al basale e dopo il trattamento. Sono stati quindi utilizzati pannelli di immunodosaggio e pannelli di biomarcatori, correlando questi livelli con gli endpoint clinici nel corso dello studio. L'analisi ha rilevato livelli significativamente elevati di 18 delle 92 proteine misurate al basale, in particolare la proteina Il-17a, è risultata elevata in circa il 60% dei partecipanti, insieme alle proteine Il-6, Ifn-y e Cxcl10, entrambe risultate in circa il 20% dei partecipanti. È importante sottolineare che, indipendentemente dai livelli di citochine al basale, il tasso di manifestazione dei sintomi causati della malattia è diminuito tra i partecipanti che hanno ricevuto inebilizumab durante tutto lo studio clinico. «I livelli di citochine periferiche forniscono informazioni importanti sulle reazioni infiammatorie nel corpo. Tenere traccia dei cambiamenti dei livelli di citochine per le persone affette da Nmosd può essere uno strumento clinico per comprendere l’immunopatologia della malattia» ha affermato Bruce Cree, docente di neurologia clinica presso University of California San Francisco Weill Institute for Neurosciences. «Questi dati dimostrano che inebilizumab è efficace nel ridurre gli attacchi invalidanti della Nmosd, indipendemente da quanto infiammato può essere il profilo di base citochinico di un individuo, sottolineando l'efficacia di inebilizumab». I nuovi risultati della sperimentazione clinica N-Momentum rafforzano l'impatto durevole di inebilizumab per le persone affette da Nmosd; utilizzando i dati raccolti dalla sperimentazione, questa analisi ha confrontato l'efficacia di inebilizumab (n=208) con i dati storici degli studi pubblicati relativi alla Nmosd sugli outcome delle terapie immunosoppressive come azatioprina (Aza/Ist, n=132) e del placebo (Pbo, n=106). L'analisi ha rilevato che inebilizumab ha prolungato significativamente il tempo dell'insorgenza di un attacco di Nmosd rispetto ai dati riportati su Aza/Ist o placebo (rapporto di rischio: rispettivamente 0,29 e 0,15). Inoltre, il trattamento con inebilizumab ha fornito un beneficio sulla probabilità di rimanere liberi da attacchi a lungo termine rispetto al periodo di tempo relativo riportato con Aza/Ist o Pbo (77% per i partecipanti trattati con inebilizumab rispetto al 36% per Aza/Ist e 12% per Pbo a 4 anni). In particolare, il tempo all’attacco per il gruppo Pbo nel periodo controllato randomizzato della sperimentazione è stato simile al gruppo storico (rapporto di rischio=1,15), validando ulteriormente l'uso di serie di dati storici per questo tipo di analisi. Con risultati a lungo termine che rafforzano il profilo clinico favorevole di inebilizumab, questi dati supportano ulteriormente la capacità della molecola di controllare gli effetti di questa severa malattia e di prevenire il rischio di futuri attacchi che potrebbero portare a invalidità irreversibile.