Leucemia mieloide cronica, arriva in Italia un nuovo farmaco

Dei circa 9000 pazienti italiani affetti da leucemia mieloide cronica, circa 1400 vengono attualmente trattati in terza linea, vuoi per lo sviluppo di resistenza nei confronti dei farmaci di prima e seconda linea (fenomeno registrato in circa il 70% di questi malati), vuoi per problemi di tollerabilità. È dunque un'ottima notizia per questi pazienti la rimborsabilità anche nel nostro Paese di asciminib, capostipite di una nuova generazione di farmaci, gli STAMP inibitori (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket), in grado di bloccare la tirosin-chinasi con un meccanismo diverso da quello degli altri farmaci fin qui disponibili.

"A differenza degli altri inibitori della tirosi-chinasi, asciminib non lega il sito chinasico - spiega Fausto Castagnetti, Professore Associato, Università di Bologna, Istituto di Ematologia "Seràgnoli", IRCSS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna -. Questo è importante perché la tasca chinasica ha una forma simile in tante proteine e ciò rende possibili degli effetti off target e quindi degli effetti indesiderati. Il nuovo farmaco invece lega la proteina in un'area diversa, il sito miristoilico che non è condiviso da molte proteine. Questo legame blocca la proteina in una forma inattiva; di conseguenza la tirosin chinasi non può legare l'ATP e non può quindi 'accendere' la cellula". L'efficacia del nuovo farmaco è emersa chiaramente dai risultati dello studio registrativo di fase III ASCEMBL in cui asciminib è stato messo a confronto conbosutinib in pazienti resistenti a due o più inibitori della tirosin-chinasi.

Endpoint primario del trial era la risposta molecolare maggiore a 24 settimane:"A sei mesi il tasso di risposta molecolare maggiore (MMR)è risultato quasi doppio (25,5% vs 13,2%) rispetto all'altro inibitore tirosin-chinasico - aggiunge Castagnetti -. L'efficacia è stata confermata anche a 96 settimane, con un tasso di risposta molecolare maggiore rispettivamente del 37,6% e del 15,8%". Dallo stesso studio emerge anche l'ottimo profilo di tollerabilità del nuovo farmaco. "Un aspetto molto importante visti i rischi a cui possono essere esposti i pazienti a causa dei lunghi anni di trattamento e della frequente presenza di altre comorbidità" conclude l'esperto. Positive indicazioni sulla tollerabilità arrivano anche dai dati del follow up a 4 anni di uno studio di fase I. "."Il trial ha valutato gli effetti di asciminib in pazienti fortemente pre-trattati - dice Massimo Breccia, Professore Associato, Università La Sapienza di Roma, Ematologia Policlinico Umberto I -.

Si tratta di 115 pazienti, il 71% dei quali è entrato nel trial dopo aver già fatto tre o quattro linee di terapia. Il 58% di questi pazienti ha ottenuto una risposta molecolare maggiore, indipendentemente da quante linee terapeutiche avessero fatto precedentemente, mentre un altro aspetto importante è che circa il 70% di questi pazienti è rimasto nello studio, valore molto alto rispetto a quanto si verifica in genere nei trial clinici". Un fatto che probabilmente si spiega con l'elevata tollerabilità del farmaco. Un dato proveniente dalla vita reale viene dall'esperienza clinica italiana sull'utilizzo di asciminib nel programma di uso compassionevole condotto tra il 2019 e il 2023. "Abbiamo raccolto i dati su 77 pazienti, oltre la metà dei quali aveva tre o più comorbilità e fattori di rischio cardiovascolari e che nel 66% circa dei casi era già stato esposto a un farmaco di terza generazione - ricorda Breccia -. Abbiamo avuto risposte simili, se non addirittura più brillanti, di quelle dei trial: dopo solo tre mesi il 44% dei pazienti ha migliorato la risposta da cui proveniva e il 59% in termini di best response".

La disponibilità del nuovo farmaco potrebbe anche aprire in futuro nuovi scenari. "Oltre ad avere a disposizione una scelta in più per i pazienti che falliscono due linee di trattamento, il miglior profilo di tollerabilità di asciminib e il fatto che, nonostante il bersaglio sia lo stesso, utilizzi un meccanismo d'azione differente fa pensare alla possibilità di associare inibitori diversi" commenta Fabrizio Pane, Professore Ordinario, Università Federico II di Napoli, Direttore U.O.C. Ematologia e Trapianti di Midollo, AOU Federico II di Napoli.