Melanoma ad alto rischio dopo resezione, dati positivi da terapia adiuvante neoantigenica personalizzata

Al meeting annuale dell'Americanassociation for cancer research (Aacr), che si è appena concluso a Orlando (Florida, Usa), sono stati presentati i dati finali dello studio di fase 2b Keynote-942. I risultati evidenziano che mRna-4157 (V940), una terapia neoantigenica individualizzata (Int, individualized neoantigen therapy) sperimentale, in combinazione con pembrolizumab, ha dimostrato una sopravvivenza libera da recidiva (Rfs, recurrence-free survival) significativamente superiore - in termini statistici e di miglioramento clinico - nei pazienti con melanoma in stadio III/IV ad alto rischio dopo resezione completa rispetto alla sola terapia con pembrolizumab. In particolare, il mRna-4157 in combinazione con pembrolizumab ha ridotto nella popolazione in studio il rischio di recidiva o morte del 44% rispetto alla terapia con il solo anticorpo monoclonale anti-Pd-1. Le aziende coinvolte congiuntamente nello studio (Moderna, sviluppatrice di mRna-4157, e Merck [Msd], produttrice di pembrolizumab) hanno annunciato che, quest'anno, avvieranno uno studio di fase 3 di terapia adiuvante per pazienti con melanoma e che espanderanno rapidamente la sperimentazione ad altri tipi di tumore, incluso il carcinoma polmonare non a piccole cellule (Nsclc).

L'mRna-4157 è una nuova Int sperimentale basata sull'Rna messaggero costituita da un singolo mRna sintetico che codifica per un massimo di 34 neoantigeni e che è progettato e prodotto sulla base della firma mutazionale unica della sequenza di Dna del tumore del paziente. Dopo la somministrazione nel corpo, le sequenze di neoantigeni derivate algoritmicamente e codificate dall'Rna vengono tradotte per via endogena e sottoposte al processamento e alla presentazione all'antigene cellulare naturale, un passo fondamentale nell'immunità adattativa. Le Int sono progettate per innescare il sistema immunitario in modo che un paziente possa generare una risposta antitumorale su misura, specifica per la sua firma mutazionale tumorale. In particolare, mRNA-4157 è progettato per generare risposte specifiche delle cellule T. Riguardo a pembrolizumab, è un anticorpo monoclonale anti-Pd-1 che, inibendo i check-point immunitari, riattiva i linfociti T nell'opera di eliminazione delle cellule tumorali. Sulla base dei primi studi clinici, la combinazione di mRna-4157 con pembrolizumab può potenzialmente fornire un beneficio additivo e migliorare la distruzione mediata dalle cellule T delle cellule tumorali.
Keynote-942 è uno studio in corso randomizzato in aperto di fase 2b che ha arruolato 157 pazienti con melanoma in stadio III/IV ad alto rischio. Dopo la completa resezione chirurgica, i pazienti sono stati randomizzati 2:1 (stratificati per stadio) a ricevere mRna-4157 (1 mg ogni tre settimane per nove dosi) e pembrolizumab (200 mg ogni tre settimane fino a 18 cicli [per circa un anno]) o pembrolizumab da solo per circa un anno fino a recidiva di malattia o a tossicità inaccettabile. L'endpoint primario è rappresentato dalla Rfs, definita come il tempo intercorso dalla prima dose di pembrolizumab alla data di prima recidiva (metastasi locali, regionali o a distanza), un nuovo melanoma primario o la morte per qualsiasi causa nella popolazione intention-to-treat. Gli endpoint secondari includono la sopravvivenza libera da metastasi a distanza e la sicurezza, mentre gli endpoint esplorativi comprendono la distribuzione dell'espressione del carico mutazionale del tumore (Tmb, tumor mutational burden) nei campioni tumorali al basale nei bracci dello studio, e la loro associazione con l'endpoint primario della Rfs.
Nello studio Keynote-942, 107 pazienti hanno ricevuto mRna-4157 in associazione con pembrolizumab e 50 pazienti sono stati trattati con pembrolizumab da solo. Recidive o decessi sono stati riportati nel 22,4% dei pazienti (n=24/107) nel braccio di associazione rispetto al 40% dei pazienti (n=20/50) in monoterapia con pembrolizumab a un follow-up mediano di 23 e 24 mesi, rispettivamente. Il tasso di Rfs a 12 mesi è stato dell'83,4% (Ic 95%, 74,7-89,3) e del 77,1% (Ic 95%, 62,5-86,6) rispettivamente nei bracci di combinazione e di controllo. Il tasso di Rfs a 18 mesi è stato, nell'ordine, del 78,6% (Ic 95%, 69,0-85,6) e del 62,2% (Ic 95%, 46,9-74,3). Gli eventi avversi riportati con mRna-4157 in Keynote-942 erano coerenti con quelli precedentemente osservati in uno studio clinico di fase 1. Il profilo di sicurezza di pembrolizumab è risultato coerente con i risultati di studi precedenti. Il numero di pazienti che hanno riportato eventi avversi di grado superiore a 3 correlati al trattamento è stato simile tra i bracci (25% vs 18%, rispettivamente). Gli eventi avversi più comuni di qualsiasi grado attribuiti a mRna-4157 o alla combinazione di mRna-4157 e pembrolizumab sono stati affaticamento (60,6%), dolore al sito di iniezione (55,8%) e brividi (50,0%).
I dati di un'analisi esplorativa dei sottogruppi di Keynote-942 hanno mostrato che è stato osservato un miglioramento della Rfs con mRna-4157 in combinazione con pembrolizumab rispetto a pembrolizumab da solo, in modo indipendente dallo stato del Tmb. Quest'ultimo è stato valutato utilizzando biopsie tumorali analizzate mediante sequenziamento dell'intero esoma (Wes, whole exome sequencing) e dell'intero trascrittoma (Wts, whole transcriptome sequencing). Secondo il punteggio genomico Wes stabilito per pembrolizumab, un elevato Tmb è stato definito come superiore a 10 mut/Mb (175 mut/esoma) valutato utilizzando il test FoundationOne Cdx. Il beneficio in termini di Rfs ottenuto dalla somministrazione di mRna-4157 in combinazione con pembrolizumab rispetto al solo anti-Pd-1, osservato nella popolazione intention-to-treat, è stato mantenuto sia nelle sottopopolazioni con elevato Tmb (Hr = 0,65; Ic 95%, 0,284-1,494) che in quelle con Tmb non elevato (Hr = 0,59; Ic 95%, 0,243-1,425). L'associazione tra il Tmb e l'effetto del trattamento con mRna-4157 sarà ulteriormente esplorata nei prossimi studi pianificati.
Sulla base dei dati dello studio Keynote-942, la Food and drug administration (Fda) statunitense e l'European medicines agency (Ema) hanno concesso, rispettivamente, la designazione di ¡ 'breakthrough therapy' (terapia innovativa) e lo schema Prime per mRna-4157 in combinazione con pembrolizumab per il trattamento adiuvante di pazienti con melanoma ad alto rischio dopo resezione completa.