Leucemia mieloide acuta, nuove cellule CAR-CIK attaccano le cellule specifiche. Lo studio

L'immunoterapia con cellule CAR-T consiste nell'infusione nei pazienti di linfociti T, dei pazienti stessi, modificati geneticamente in laboratorio affinché esprimano dei recettori artificiali (Chimeric Antigen Receptor, CAR) specifici per il tumore. Tali recettori sono in grado di riconoscere particolari bersagli (in gergo antigeni) sulle cellule tumorali e di eliminarle. Questa terapia innovativa ha mostrato finora eccellenti risultati nella leucemia acuta linfoblastica, mentre nella leucemia mieloide acuta (LMA), la forma più comune negli adulti, ha ancora molte limitazioni.
Gli antigeni identificati finora si trovano anche su alcune cellule sane, come le cellule staminali emopoietiche, con il rischio quindi di effetti avversi, anche fatali, in caso di distruzione di queste cellule molto utili all'organismo.

Grazie ad uno studio pubblicato su Blood Advances coordinato dalla Fondazione Tettamanti è stato possibile sviluppare cellule CAR-CIK (Cytokine Induced Killer) capaci di riconoscere e aggredire le cellule generate dalla leucemia mieloide acuta, una patologia aggressiva che provoca ricadute nel 70% circa dei pazienti adulti e nel 30% dei bambini trattati con le terapie oggi in uso.
Nei linfociti sono stati introdotti, con tecniche di ingegneria genetica, due recettori artificiali che reagiscono e si attivano in modo completo solo nei confronti delle cellule malate, caratterizzate da una presenza maggiore, rispetto a quelle sane, di due specifici antigeni (detti CD123 e CD33).
I risultati sono stati ottenuti per ora in cellule in coltura e in animali di laboratorio. Rappresentano un passo avanti significativo verso lo sviluppo di una terapia efficace e tollerabile contro la leucemia mieloide acuta (LMA) dei bambini e degli adulti, recidivante o refrattaria ai trattamenti convenzionali.
Trattandosi di una ricerca per ora condotta in cellule in coltura e in animali di laboratorio, sono necessari ulteriori studi e approfondimenti nel contesto clinico con i pazienti, per verificare se gli esiti ottenuti possano avere effettive applicazioni terapeutiche nei bambini e negli adulti colpiti da LMA.

Lo studio, inoltre, si inserisce nel processo di evoluzione della terapia CAR-T, necessario per dare una risposta efficace a patologie molto complesse e aggressive come la leucemia mieloide acuta. A differenza di quelli già in uso nella terapia CAR-T, in questo studio sono state utilizzate le cellule CAR-CIK, particolarmente adatti ad aggredire le cellule malate e ben tollerati dai tessuti sani. Per generare queste cellule, i linfociti T sono estratti dal sangue di un donatore (e non più dal paziente) attraverso un processo più semplice e meno costoso che non richiede, peraltro, l'utilizzo di vettori virali.

Andrea Biondi, Direttore scientifico della Fondazione Tettamanti e dell'IRCSS San Gerardo dei Tintori e corresponding author dell'articolo, commenta: "L'approccio con cellule CAR-T ingegnerizzate ha dimostrato un elevato potenziale terapeutico in diverse malattie oncoematologiche recidivanti o refrattarie alle terapie convenzionali, migliorando la sopravvivenza dei pazienti. Purtroppo, la loro applicazione nel trattamento della LMA è stata limitata dall'assenza sulla membrana delle cellule leucemiche di un antigene sufficientemente specifico contro cui indirizzare le cellule terapeutiche".
"Per superare questo ostacolo", spiega Sarah Tettamanti, ricercatrice della Fondazione Tettamanti e last author, "abbiamo pensato di costruire cellule CAR-CIK dotate di due recettori di membrana specifici, uno anti-CD123 IL3-zetakine a bassa affinità di legame e uno anti-CD33 che agisce da co-stimolatore".

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche in molti casi non è attuabile a causa dell'età avanzata dei pazienti o della presenza di comorbilità, fragilità, complicanze infettive o malattia tumorale refrattaria. Inoltre, in circa il 40% dei pazienti, la LMA dà luogo a recidive anche dopo trapianto allogenico. Per questi sottogruppi di pazienti lo sviluppo di una nuova strategia CAR-CIK specifica, efficace e tollerabile, come quella a doppio riconoscimento molecolare bilanciato studiata dai ricercatori della Fondazione Tettamanti e dall'Università di Perugia, rappresenterebbe una concreta speranza di migliorare la sopravvivenza.