Neuroblastoma, risultati incoraggianti da terapia genica con Car-T

Ha un'efficacia che supera il 60% la prima terapia genica con cellule Car-T in grado di curare, con buona probabilità di successo, le forme gravi di neuroblastoma, il tumore solido più frequente dell'età pediatrica. E la probabilità di sopravvivere senza malattia è significativamente aumentata rispetto all'attesa di vita, purtroppo breve, in assenza di altre cure. I dati sulla terapia, progettata all'ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma, sono stati presentati nella sede dell'Irccs romano. Il nuovo trattamento è stato sperimentato su 27 pazienti con neuroblastoma recidivato o resistente alle terapie convenzionali. I risultati dello studio, realizzato anche grazie ai finanziamenti ricevuti da Airc, ministero della Salute, Aifa e Fondazione italiana per la lotta al neuroblastoma, sono stati pubblicati sul 'New England Journal of Medicine'.

"È la prima volta a livello internazionale che uno studio sull'uso delle Car-T contro i tumori solidi raggiunge risultati così incoraggianti e su una casistica così ampia - afferma Franco Locatelli, coordinatore della sperimentazione - Finalmente abbiamo un'arma terapeutica in più che può essere impiegata per il trattamento dei bambini che ricevono una diagnosi di neuroblastoma". Tra il 2018 e il 2021 sono stati arruolati nel trial 27 pazienti provenienti da tutta Italia, di età compresa tra 1 e 25 anni, affetti da neuroblastoma e già sottoposti a numerosi tentativi di cura, con l'obiettivo di "verificare se la terapia con le cellule Car-T fosse in grado di cambiare la storia naturale della loro malattia", spiega Locatelli, responsabile dell'area di ricerca e area clinica di Oncoematologia, Terapia cellulare, Terapie geniche e Trapianto emopoietico del Bambino Gesù.

La nuova terapia - riferiscono dal Bambino Gesù - si è dimostrata sicura ed efficace: al termine dello studio il team ha osservato una risposta al trattamento nel 63% dei pazienti, metà dei quali in remissione completa di malattia. Cresce la probabilità di sopravvivenza fino a 3 anni (60% dei casi) e di sopravvivere senza evidenza di malattia (36%). Inoltre, è stata documentata la longevità delle cellule Car-T: persistono nell'organismo del paziente fino a 2-3 anni dall'infusione, sostenendo nel tempo l'efficacia terapeutica. I pazienti coinvolti nello studio sono stati trattati con un'infusione di cellule Car-T modificate con un costrutto di terza generazione, denominato Gd2-Cart01, prodotto in laboratorio dai ricercatori dell'ospedale della Santa Sede partendo dal prelievo di linfociti T autologhi.

Sul piano tecnico, i linfociti T del sistema immunitario del paziente sono stati modificati geneticamente per esprimere sulla propria superficie il Car (Chimeric Antigen Receptor), una molecola sintetica in grado di riconoscere il bersaglio tumorale (nel neuroblastoma la molecola GD2) e di indirizzare i linfociti T contro le cellule malate. Diversamente dai prodotti Car-T di seconda generazione oggi approvati per l'uso clinico in leucemie, linfomi e mieloma, al farmaco progettato dai ricercatori del Bambino Gesù è stata aggiunta una combinazione di molecole che accresce l'efficacia e la persistenza dei linfociti T ingegnerizzati. Come ulteriore misura di sicurezza della terapia, infine, è stato inserito il gene suicida (Caspasi 9 Inducibile o iC9) che blocca l'azione dei linfociti T modificati in caso di effetti indesiderati non controllabili con le convenzionali misure farmacologiche.

Per i ricercatori i risultati della sperimentazione aprono alla possibilità, in prospettiva, di un impiego anticipato delle cellule Car-T nella strategia terapeutica dei bambini affetti da neuroblastoma: una cura destinata, dunque, non solo ai pazienti che hanno già fallito diversi tentativi di trattamento, ma anche ai neo-diagnosticati con caratteristiche di alto rischio o per chi abbia fallito una sola linea di terapia. Inoltre, questo studio costituisce una chiara evidenza dell'efficacia delle cellule Car-T anche nei tumori solidi. E' attualmente allo studio l'avvio di una sperimentazione estesa ad altri centri a livello europeo, per replicare su scala ancora più larga i risultati del trial del Bambino Gesù sul neuroblastoma. Lo stesso tipo di cellule Car-T dirette contro la molecola target GD2 verrà utilizzato, inoltre, anche in pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da vari tipi di tumore cerebrale in una sperimentazione che inizierà a breve.
Per potenziare ulteriormente l'efficacia dell'immunoterapia Cart-T contro questo tumore, infine, affermano Concetta Quintarelli e Francesca Del Bufalo del Bambino Gesù, "proveremo ad aggredire simultaneamente una popolazione di cellule del sistema immunitario chiamate Mdsc (Myeloid Derived Suppressor Cells) che inibiscono l'azione antitumorale mediata dai linfociti T. Abbiamo infatti evidenza che, tanto più alto è il numero delle Mdsc, tanto minore è l'efficacia delle cellule Car-T. È dunque ragionevole ipotizzare che ci sia un beneficio nell'infondere simultaneamente le cellule Car e nell'impiegare farmaci che eliminino le Mdsc".