Psoriasi a placche, Ue approva inibitore orale della tirosin-chinasi 2

La Commissione europea ha approvato deucravacitinib, un farmaco first-in-class, inibitore orale della tirosin-chinasi 2 (Tyk2) per il trattamento dei pazienti adulti con psoriasi a placche da moderata a severa, candidati alla terapia sistemica. Deucravacitinib è la prima terapia orale con un nuovo meccanismo d'azione approvata per questa indicazione negli ultimi 10 anni. La decisione si basa sui risultati degli studi clinici di Fase 3 Poetyk Pso-1 e Poetyk Pso-2, che hanno dimostrato l'efficacia superiore di deucravacitinib, assunto una volta al giorno, rispetto a placebo e apremilast assunto due volte al giorno, alle settimane 16 e 24, con risposte mantenute per 52 settimane. Ulteriori dati dello studio di estensione a lungo termine Poetyk Pso Lte (long term extension) hanno supportato l'approvazione. Il programma di studio clinico Poetyk ha dimostrato un profilo di sicurezza costante nei pazienti in tre anni di trattamento continuo. La novità terapeutica nel trattamento della psoriasi è stata illustrata a Milano in un incontro con specialisti italiani sulla gestione di questa patologia.
«La psoriasi è una malattia sistemica cronica immuno-mediata» afferma Piergiorgio Malagoli, responsabile della PsoCare Unit dell'Irccs Policlinico San Donato, a San Donato Milanese (Milano). «Nove pazienti su dieci soffrono della forma 'vulgaris', o psoriasi a placche, caratterizzata da placche distinte ovali o rotonde, di solito ricoperte da squame biancastre. In Italia si stima un numero pari a 1,8 milioni di pazienti con psoriasi, dei quali circa 500 mila presentano la forma da moderata a severa. Provoca un forte prurito unito a dolore, sensazione di bruciore, tensione e secchezza della pelle, screpolatura, desquamazione, arrossamenti e addirittura sanguinamenti. A causa di questi sintomi la patologia risulta molto invalidante e compromette la qualità di vita e la produttività in ambito lavorativo. Si calcola, infatti, che oltre il 90% dei pazienti lamenti un pesante impatto sul benessere emotivo». «L'approvazione europea di deucravacitinib rappresenta senza dubbio un importante traguardo» aggiunge Antonio Costanzo, docente di Dermatologia e direttore dell'Uoc di Dermatologia presso l'Irccs Istituto Clinico Humanitas di Rozzano (Milano). «È una terapia orale la cui somministrazione risulta molto agevole in quanto deve essere assunta una sola volta al giorno. Non richiede, inoltre, il monitoraggio di laboratorio. Gli studi clinici condotti hanno mostrato l'efficacia significativa e duratura di deucravacitinib su molteplici endpoint chiave, tra cui la clearance cutanea e l'intensità dei sintomi. Dal punto di vista clinico è una 'small molecule' e la principale innovazione terapeutica è l'altissima selettività del suo meccanismo d'azione. Riesce a bloccare solo una proteina, la Tyk2, fondamentale per alcuni recettori alla base della patogenesi della psoriasi. Al tempo stesso, non inibisce altre proteine come le Jak (Janus chinasi) 1, Jak2 o Jak3. Tutto questo si traduce in un'ottima efficacia del trattamento che presenta anche buoni livelli di sicurezza e tollerabilità». Dai due studi clinici di fase 3 emerge che la reazione avversa più comune è l'infezione delle vie respiratorie superiori (18,9%), più frequentemente nasofaringite. L'incidenza di infezioni gravi è stata dello 0,6% (vs 0,5% del gruppo placebo). La maggior parte delle infezioni è stata di gravità lieve o moderata e non ha causato l'interruzione del trattamento. Nelle prime 16 settimane, le infezioni si sono verificate nel 29,1% dei pazienti trattati con deucravacitinib (rispetto al 21,5% di quelli trattati con placebo). Il tasso di infezioni e di infezioni gravi con deucravacitinib non è aumentato fino alla 52esima settimana. Il profilo di sicurezza a lungo termine di deucravacitinib nello studio di estensione è risultato coerente con quanto emerso dagli studi di fase 3».
In totale, in Europa, i casi di psoriasi ammontano a circa 14 milioni e la patologia può presentarsi a qualsiasi età. È molto diffusa anche in Italia dove interessa complessivamente circa il 3% della popolazione. «Nel nostro Paese esiste il problema dell'accesso limitato ai farmaci ad alta specializzazione» prosegue Malagoli. «Al momento, solo alcune strutture sanitarie di riferimento, autorizzate a livello nazionale, somministrano le terapie più innovative. I dermatologi del territorio difficilmente consigliano ai propri assistiti farmaci che non possono prescrivere. Questa situazione può creare problemi, soprattutto ai malati colpiti dalle forme più gravi di psoriasi». «Un altro bisogno insoddisfatto dei pazienti italiani è ottenere il controllo della malattia a lungo termine» sottolinea Costanzo. «Da diversi anni abbiamo a disposizione trattamenti molto avanzati come gli anticorpi monoclonali o i farmaci biologici. Sono però terapie iniettive e che necessitano della catena del freddo; quindi, la loro somministrazione può essere molto complessa. Poter avere a disposizione in futuro anche in Italia un farmaco orale come deucravacitinib, che presenta un buon livello di efficacia e sicurezza, può rappresentare un grande vantaggio».
Deucravacitinib, più in dettaglio, è un inibitore selettivo allosterico orale della Tyk2 con un meccanismo di azione unico, che fa parte di una nuova classe di small molecules. È il primo inibitore selettivo della Tyk2 sperimentato in studi clinici di molteplici malattie immuno-mediate. I ricercatori di Bristol Myers Squibb hanno progettato deucravacitinib per colpire selettivamente la Tyk2, inibendo quindi le vie dell'interleuchina 12 e 23 (Il-12, Il-23) e dell'interferone di tipo 1 (Ifn), citochine chiave nella patogenesi della psoriasi e di altre malattie immuno-mediate. La selettività di deucravacitinib è data dalla sua capacità di legarsi al dominio regolatorio della Tyk2, causando l'inibizione allosterica dell'enzima e delle sue funzioni a valle. Il farmaco inibisce selettivamente la Tyk2 a concentrazioni fisiologicamente rilevanti e, a dosi terapeutiche, non inibisce le Jak1, Jak2 o Jak3.
Il programma di studi Poetik comprende gli studi globali di fase 3 Poetik Pso-1 e Poetik Pso-2 progettati per valutare la sicurezza e l'efficacia di deucravacitinib nei pazienti con psoriasi a placche da moderata a severa. Poetik Pso-1, che ha arruolato 666 pazienti, e Poetik Pso-2, che ne ha arruolati 1.020, sono studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco per la valutazione dell'efficacia e sicurezza di deucravacitinib (6 mg una volta al giorno) rispetto a placebo e apremilast (30 mg due volte al giorno). Poetik Pso-2 prevedeva una sospensione randomizzata e un periodo di ritrattamento dopo la 24a settimana. Gli endpoint co-primari di entrambi gli studi Poetik Pso-1 e Poetik Pso-2 erano la percentuale di pazienti che raggiungevano il Psoriasis area and severity index (Pasi) 75 e quella dei pazienti con uno static Physician's global assessment (sPga) di 0 o 1 (chiaro/quasi chiaro) alla 16ma settimana, rispetto a placebo. I principali endpoint secondari degli studi comprendevano la percentuale di pazienti che raggiungevano il Pasi 75 e il punteggio sPga di 0/1 rispetto ad apremilast alla 16ma settimana e altri parametri di valutazione di deucravacitinib versus placebo e apremilast. In entrambi gli studi clinici e per i timepoint, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con deucravacitinib ha raggiunto un punteggio sPga di 0/1, una risposta Pasi 75 e una risposta Pasi 90. Le risposte sono state persistenti fino alla 52ma settimana, in quanto l'82% (187/228) dei pazienti che hanno raggiunto Pasi-75 con deucravacitinib alla 24ma settimana ha mantenuto la risposta alla 52ma, nello studio Poetik Pso-1. In Poetik Pso-2, l'80% (119/148) dei pazienti che hanno continuato deucravacitinib ha mantenuto una risposta Pasi 75 rispetto al 31% (47/150) dei pazienti che hanno interrotto il deucravacitinib. Al termine delle 52 settimane degli studi Poetik Pso-1 e Poetik Pso-2, i pazienti potevano essere arruolati nello studio Poetik Pso-Lte per ricevere in aperto deucravacitinib 6 mg una volta al giorno. In questo studio sono stati arruolati 1.221 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di deucravacitinib. L'efficacia è stata analizzata utilizzando metodi di imputazione Treatment failure rules (Tfr) insieme alle analisi 'sensitive modified non responder imputation' e 'as observed', utilizzate in analisi simili con altri farmaci.