Tumori eterogenei del colon-retto, verso una maggiore efficacia dell'immunoterapia

Secondo uno studio sostenuto da Fondazione Airc e pubblicato su Cancer Cell, la modulazione genetica e farmacologica di un meccanismo di riparazione del DNA - il mismatch repair) - potenzia la risposta all'immunoterapia dei tumori eterogenei del colon-retto.
«Nel 95% circa dei pazienti con cancro del colon retto metastatico, il meccanismo di riparazione del DNA è integro e funzionante. Pertanto questi tumori risultano immunologicamente 'freddi' e refrattari all'immunoterapia con gli inibitori dei checkpoint immunitari. Solo nel restante 5% circa dei pazienti il tumore ha perso questo meccanismo di riparazione del DNA e, di conseguenza, è caratterizzato da un'elevata produzione di proteine alterate che in gergo si chiamano neoantigeni. Tali proteine attraggono le cellule del sistema immunitario rendendo il tumore efficacemente trattabile con l'immunoterapia» spiega alla stampa Alberto Bardelli, dell'IFOM di Milano e dell'Università degli studi di Torino, che ha diretto il gruppo di lavoro. Studiando i pazienti affetti da carcinoma del colon-retto con deficit di riparazione del mismatch del DNA (MMRd) e quelli con tumori capaci di riparare il mismatch (MMRp), i ricercatori hanno notato la presenza di un sottoinsieme con capacità di riparazione del DNA che conteneva però frazioni variabili di cellule MMRd. Non era tuttavia noto come la presenza di tali cellule influisse sulla sorveglianza immunitaria, e gli esperti si sono chiesti se la modulazione della frazione MMRd nei tumori eterogenei MMR agisse come un "vaccino" contro il cancro endogeno, promuovendo la sorveglianza immunitaria. Per verificare questa ipotesi, hanno utilizzato cellule di tumore di cancro del colon-retto di topo isogeniche MMRp e MMRd. Cellule MMRp/MMRd miscelate in rapporti diversi sono state iniettate in topi immunocompetenti, e si è visto il rigetto del tumore quando almeno il 50% delle cellule era composto da MMRd. Per arricchire la frazione MMRd, i tumori MMRp/MMRd sono stati trattati con 6-tioguanina, che ha portato al rigetto del tumore. «Il nostro lavoro sottolinea l'importanza di comprendere a fondo l'ecosistema di ogni singolo tumore per poter comprendere quali siano le migliori opzioni terapeutiche utilizzabili. Seppur incoraggianti, i risultati ottenuti sono stati generati in animali di laboratorio e stiamo verificando se possano essere trasferiti a breve in clinica» conclude Bardelli.

Cancer Cell 2023. Doi: 10.1016/j.ccell.2022.12.003
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.12.003