Tumore del polmone, al Congresso Esmo i potenziali cambi di paradigma nel trattamento

Notevoli avanzamenti si registrano nel trattamento del tumore del polmone, come testimoniato dalle numerose comunicazioni di nuovi risultati presentati a Madrid, durante il Congresso 2023 dell’Esmo (European society of medical oncology).

Lo studio di fase 3 Alina ha dimostrato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della sopravvivenza libera da malattia (Dfs, endpoint primario) in pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (Nsclc) Alk positivo trattati con alectinib in adiuvante dopo resezione chirurgica. Più in dettaglio, alectinib ha dimostrato di ridurre il rischio di recidiva della malattia o decesso del 76% rispetto alla chemioterapia a base di platino in soggetti con Nsclc positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (Alk) in stadio da IB (tumore ≥ 4 cm) a IIIA (secondo il sistema di stadiazione della Union for international cancer control/American joint committee on cancer [Uicc/Ajcc], 7ma edizione) completamente resecato. È stato inoltre osservato un miglioramento clinicamente significativo della Dfs a livello del sistema nervoso centrale (Snc). Attualmente è in corso un’analisi di follow-up per consolidare i dati relativi alla sopravvivenza globale (Os). «Questi dati potrebbero rivoluzionare la pratica clinica e rafforzano la possibilità che alectinib diventi un nuovo standard di cura nel setting del carcinoma polmonare Alk-positivo in stadio iniziale, in cui le opzioni terapeutiche sono al momento estremamente limitate» ha dichiarato Benjamin Solomon, del Peter MacCallum cancer centre di Melbourne (Australia). «La portata del beneficio in termini di Dfs osservata in questo studio potrebbe rappresentare un cambio di paradigma nel modo in cui viene trattato il carcinoma polmonare Alk-positivo in stadio iniziale». Posticipare la progressione della malattia è particolarmente importante per i pazienti con Nsclc Alk-positivo, che sono mediamente più giovani (circa 55 anni) e maggiormente esposti al rischio di sviluppare metastasi cerebrali rispetto ai soggetti con altri tipi di Nsclc. Quando la malattia si ripresenta, spesso si diffonde ad altre parti del corpo e a questo punto è generalmente considerata incurabile. L’analisi completa dei biomarcatori è essenziale per aiutare i medici a formulare una diagnosi approfondita e personalizzata e identificare il trattamento più indicato per ogni paziente. I risultati dell’analisi preliminare dello studio Alina hanno evidenziato che la Dfs mediana non è stata ancora raggiunta con alectinib, mentre con la chemioterapia si è attestata a 41,3 mesi.

Al Congresso Esmo sono stati inoltre presentati i dati della pratica clinica italiana nell’ambito di un programma di accesso allargato di sotorasib in pazienti con Nsclc e mutazione Kras G12C pretrattato e in stadio avanzato. I risultati, ottenuti su un campione di 196 pazienti trattati in 30 centri sul territorio nazionale, confermano nella pratica clinica i dati di efficacia e tollerabilità della terapia orale con sotorasib già noti dagli studi registrativi. Complessivamente, il tasso di risposta (Orr) è stato del 26%, il tasso di controllo della malattia (Dcr) del 57% e la mediana della sopravvivenza libera da progressione (Pfs) di 5,8 mesi. «L’ampia esperienza clinica maturata in Italia negli ultimi anni nei diversi programmi di accesso allargato – che hanno consentito il trattamento di oltre 600 pazienti sul territorio nazionale - trova oggi riscontro in questi primi dati di real world evidence che confermano l’efficacia e la sicurezza della terapia orale con sotorasib nel Nsclc con mutazione Kras G12C pretrattato, setting nel quale la chemioterapia rappresenta ad oggi l’unica opzione terapeutica disponibile, seppur con performance subottimali» ha commentato Silvia Novello, direttore dell’Unità Oncologia toracica, San Luigi di Orbassano (TO), professore ordinario di Oncologia medica presso l’Università di Torino e presidente dell’Associazione Walce (Women against lung cancer in Europe).

I risultati dello studio di fase 3 Keynote-671 - che ha valutato pembrolizumab, terapia anti-Pd-1, come regime terapeutico perioperatorio (che prevede il trattamento prima della chirurgia [neoadiuvante] e dopo la chirurgia [adiuvante]) dei pazienti con Nsclc di stadio II, IIIA o IIIB resecabili – dimostrano che, nel tumore del polmone in stadio precoce, l’immunoterapia con pembrolizumab, prima e dopo l’intervento chirurgico, riduce del 28% il rischio di morte e migliora l’Os, con il 71% dei pazienti vivi a 3 anni. Alla seconda analisi ad interim prevista con un follow-up mediano di 36,6 mesi, pembrolizumab neoadiuvante più chemioterapia seguito da pembrolizumab come singolo agente dopo la resezione chirurgica ha migliorato significativamente l’Os, riducendo il rischio di morte del 28% in questa popolazione di pazienti rispetto a placebo neoadiuvante più chemioterapia seguito da placebo adiuvante, indipendentemente dall’espressione di Pd-L1. Nei pazienti trattati con il regime a base di pembrolizumab, la sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta rispetto a 52,4 mesi nei pazienti trattati con il regime chemioterapia-placebo. I tassi di Os a 36 mesi erano del 71,3% per i pazienti trattati con il regime pembrolizumab rispetto al 64,0% per quelli trattati con il regime chemioterapia-placebo. Lo studio Keynote-671 aveva soddisfatto il secondo endpoint primario di sopravvivenza libera da eventi (Efs) alla prima analisi ad interim. In questa seconda analisi, è stato mantenuto il beneficio di Efs già osservato e il braccio pembrolizumab ha migliorato la Efs mediana di circa 2,5 anni rispetto al braccio placebo-chemioterapia (47,2 mesi vs. 18,3 mesi, rispettivamente). I tassi di Efs a 36 mesi erano del 54,3% nei pazienti trattati con il regime pembrolizumab rispetto al 35,4% in quelli trattati con il regime chemioterapia-placebo. «I risultati dello studio Keynote-671 rappresentano un importante passo in avanti e permetteranno di migliorare i risultati terapeutici dei pazienti con Nsclc resecabile (tumori ≥4 cm o linfonodi positivi)» spiega Silvia Novello. «Pembrolizumab più chemioterapia prima dell’intervento chirurgico e a seguire come singolo agente dopo la chirurgia ha il potenziale per diventare una strategia fondamentale che può modificare la storia di questa neoplasia in stadio precoce, aumentandone significativamente le possibilità di cura».

I dati dello studio di fase 3 CheckMate -77T - che valuta il regime perioperatorio di nivolumab e chemioterapia in neoadiuvante seguito da chirurgia e nivolumab in adiuvante nei pazienti con Nsclc resecabile dallo stadio IIA allo stadio IIIB – evidenziano che questo regime perioperatorio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante dell’endpoint primario di efficacia di Efs valutato mediante Blinded independent central review (Bicr) rispetto a chemioterapia e placebo in neoadiuvante seguiti da chirurgia e placebo in adiuvante. Al follow-up mediano di 25,4 mesi, nei pazienti trattati con nivolumab e chemioterapia in neoadiuvante seguiti da chirurgia e nivolumab in adiuvante, il rischio di recidiva di malattia, progressione o morte è diminuito del 42%. Inoltre, nivolumab e chemioterapia in neoadiuvante hanno mostrato un miglioramento degli endpoint secondari di efficacia di risposta patologica completa (pCr; 25,3% vs. 4,7%) e risposta patologica maggiore (Mpr; 35,4% vs 12,1%). Lo studio è tuttora in corso per determinare l’altro endpoint secondario di Os. I tassi di chirurgia definitiva erano del 78% con il regime a base nivolumab rispetto al 77% con chemioterapia e placebo, con la resezione completa raggiunta rispettivamente nell’89% e nel 90% dei pazienti. Il profilo di sicurezza del regime a base di nivolumab è risultato coerente con gli studi riportati in precedenza. «Negli ultimi anni abbiamo assistito a un progresso incredibile del trattamento dei pazienti con Nsclc non metastatico. Oggi stiamo analizzando strategie terapeutiche che si basano su questi progressi con l’obiettivo di offrire un beneficio clinico a un maggior numero di pazienti con malattia resecabile» ha affermato Tina Cascone, docente di Thoracic/head and neck medical oncology, presso The University of Texas MD Anderson cancer center. «Siamo molto soddisfatti dei risultati incoraggianti dello studio CheckMate -77T e del fatto che la continuazione di nivolumab in adiuvante dopo l’intervento chirurgico possa migliorare ulteriormente i risultati e fornire un beneficio potenzialmente più duraturo per i nostri pazienti».

Riguardo al carcinoma polmonare a piccole cellule (Sclc), che rappresenta circa il 15% di tutte le diagnosi di tumore al polmone e colpisce ogni anno in Italia oltre 6.000 persone, Antonio Calles, dell'Hospital General Marañón di Madrid, ha illustrato i dati finali dello studio Luper sull’immunoterapia con lurbinectedina in combinazione con pembrolizumab nell’Sclc di seconda linea, che si rivela un efficace trattamento in pazienti che non hanno ricevuto una precedente immunoterapia, ottenendo in alcuni casi risposte profonde e durature, con un profilo di sicurezza gestibile e senza nuovi segni di tossicità emergenti. «La combinazione rappresenta un'opportunità per quei pazienti con Sclc metastatico che non potevano essere trattati con l'immunoterapia di prima linea» ha spiegato Calles, che ha guidato lo studio. «Il trattamento ha ottenuto un tasso di risposta confermato del 46,4%, comprese risposte profonde e durature che, in alcuni pazienti, hanno superato l'anno. La Pfs media è stata più lunga nei pazienti sensibili al platino rispetto a quelli resistenti, con una Pfs rispettivamente di 10 mesi contro 3». Attualmente, ha proseguito, l'unico trattamento diverso dalla lurbinectedina approvato negli ultimi vent'anni ha un tasso di risposta solo del 20% e una Pfs di 4 mesi, oltre a una tossicità molto significativa. Tuttavia, in questo caso non abbiamo riscontrato effetti collaterali inattesi, entrambi i farmaci possono essere combinati in modo sicuro a dosi massime».

Presentato infine lo studio globale di fase 2 DeLlphi-301. pubblicato sul “New England Journal of Medicine”, che ha valutato l’impiego di tarlatamab nei pazienti con Sclc in stadio avanzato che hanno fallito una o più precedenti linee di trattamento. Tarlatamab è una molecola bispecifica ad emivita estesa (Hle Bite) che ha come bersaglio la proteina Delta-like 3 ligand (Dll3), presente in oltre l’85% dei casi di Sclc. Con un follow up mediano di 10,6 mesi l’analisi dei dati, che ha incluso 100 pazienti trattati con 10 mg di tarlatamab, ha evidenziato un Orr (endpoint primario) del 40,0%: un risultato molto importante se si considera che, nello studio di fase 1 DeLlphi 300, il tasso di risposta è stato del 23,0%. Riguardo agli endpoint secondari, la sopravvivenza mediana libera da progressione (mPfs) è stata di 4,9 mesi, mentre la mediana di sopravvivenza complessiva (mOs) è stata di 14,3 mesi. «Questo studio di fase 2 ha dimostrato risultati mai visti in precedenza» ha affermato Marcello Tiseo, direttore dell’Uoc di Oncologia medica dell’Azienda ospedaliero-universitaria di Parma e professore associato di Oncologia medica dell’Università di Parma. «L’elemento di novità è il meccanismo d’azione di tarlatamab, perché è la prima molecola di una categoria di anticorpi bispecifici impiegata per il trattamento dei tumori solidi. Lo studio ha arruolato 220 pazienti, un numero rilevante. Sono tutti pazienti che avevano ricevuto la terapia standard con platino e almeno un’altra linea di terapia. Un setting estremamente sfavorevole e sfidante con l’urgenza di individuare nuove opportunità terapeutiche. I risultati ottenuti nel 40% dei pazienti, con una mediana di sopravvivenza intorno ai 14 mesi, rappresentano un grande beneficio in un contesto di terza linea di trattamento». L’impiego di tarlatamab ha aspetti peculiari – ha aggiunto Tiseo - perché circa metà dei pazienti può avere una sindrome da rilascio citochinico, cioè un evento avverso, che richiede, soprattutto nel primo ciclo di terapia, che il paziente sia ricoverato. L’aspetto positivo è che la maggior parte di queste sindromi sono di grado 1 o 2, quindi non di grado rilevante e pertanto gestibili, che non mettono a rischio il paziente».

Arturo Zenorini