Congresso Asco, progressi nel trattamento del cancro mammario e nelle terapie su tumori solidi. Le novità

Il tumore della mammella è stato uno degli argomenti più discussi a Chicago, nel corso del meeting annuale della Società americana di oncologia clinica (American society of clinical oncology, Asco). Due presentazioni, in particolare, hanno avuto specifico risalto.

La prima riguarda i dati positivi dell'endpoint primario dello studio registrativo di Fase 3 Natalee, secondo cui la terapia adiuvante, cioè successiva alla chirurgia, con ribociclib riduce del 25% il rischio di recidiva nel tumore della mammella in stadio precoce (stadio II e III) in una vasta popolazione di pazienti, con un beneficio clinicamente significativo e consistente nei diversi sottogruppi. Ribociclib è il primo e unico inibitore di Cdk4/6 a dimostrare un beneficio consistente e clinicamente significativo in una vasta popolazione di pazienti con tumore della mammella in fase iniziale Hr+/Her2-, indipendentemente dallo stadio della malattia, dallo stato menopausale e linfonodale. I risultati sono apparsi coerenti in tutti gli endpoint secondari, comprese la sopravvivenza libera da malattia a distanza e la sopravvivenza libera da recidiva, con un trend positivo per la sopravvivenza globale. Il profilo di sicurezza di ribociclib è risultato favorevole al dosaggio di 400 mg die con tassi contenuti di eventi avversi sintomatici e limitati aggiustamenti del trattamento, nella somministrazione fino a tre anni. Nell'insieme, i risultati dello studio Natalee mostrano il potenziale di raddoppiare il numero dei pazienti che potrebbero trarre beneficio dal trattamento con un inibitore di Cdk4/6 nel setting adiuvante. Più in dettaglio, i dati mostrano che ribociclib in associazione con la terapia endocrina (Et), rispetto alla sola terapia endocrina, riduce il rischio di recidiva del 25,2% nei pazienti con tumore della mammella in fase iniziale in stadio II e III, positivo per i recettori ormonali e negativo per il recettore 2 del fattore umano di crescita epidermica (Hr+/Her2-) (Hr=0,748; 95% CI: 0,618 - 0,906; p=0,0014) oltre a un beneficio di sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDfs) consistente e clinicamente significativo nei principali sottogruppi prespecificati (stadio II, stadio III, linfonodi positivi, linfonodi negativi, donne in pre-menopausa e uomini, donne in post-menopausa). I dati di ribociclib sono risultati consistenti in tutti gli endpoint secondari di efficacia, comprese la sopravvivenza libera da malattia a distanza (Ddfs) (riduzione del rischio del 26%) e la sopravvivenza libera da recidiva (Rfs) (riduzione del rischio del 28%), con un trend positivo per la sopravvivenza globale (Os) (Hr= 0,759; 95% CI: 0.539-1,068). Il profilo di sicurezza di ribociclib al dosaggio di 400 mg è stato favorevole, con tassi limitati di eventi avversi (Ae) sintomatici e limitati aggiustamenti del trattamento nella somministrazione fino a tre anni. I più frequenti eventi avversi riportati di particolare interesse (di grado superiore a 2) sono stati neutropenia (43,8%) e gli eventi epatici (per es. aumento delle transaminasi) (8,3%). Gli eventi avversi di Grado superiore a 2 quali il prolungamento dell'intervallo QT e la diarrea sono risultati bassi per ribociclib, pari all'1,0% e allo 0,6%, rispettivamente.
«Nel 2022, in Italia, sono stati stimati 55.700 nuovi casi di carcinoma della mammella, il più frequente in tutta la popolazione» afferma Saverio Cinieri, presidente Aiom (Associazione italiana di oncologia medica). «La terapia adiuvante della malattia radicalmente operata può essere considerata uno dei maggiori successi in oncologia negli ultimi trent'anni. Infatti, nonostante il costante aumento dei casi, la mortalità è diminuita del 6,8% dal 2015 al 2021, non soltanto per effetto della diagnosi precoce attraverso programmi di screening, ma anche per l'efficacia della terapia adiuvante. La sopravvivenza a 5 anni infatti raggiunge l'88% e pone il nostro Paese ai vertici in Europa. Sono tre i trattamenti adiuvanti: chemioterapia, ormonoterapia e terapia biologica, proposti alle pazienti in base allo studio del singolo caso, alle caratteristiche della neoplasia e alle condizioni fisiche della donna. Purtroppo, però, per molte pazienti in generale non vi sono strumenti efficaci per ridurre in maniera sostanziale il rischio di recidiva. I risultati significativi dello studio Natalee mostrano il potenziale di ribociclib di cambiare la pratica clinica. Ridurre le recidive, inoltre, significa contenere il considerevole costo per il sistema sanitario in termini di farmaci, visite e ospedalizzazioni necessari quando la malattia diventa metastatica, oltre alle conseguenze negative sulla qualità di vita». «Per ridurre il rischio di recidiva, le pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce, positivo per i recettori ormonali e Her2 negativo, assumono il trattamento ormonale standard di durata compresa tra 5 e 10 anni, in aggiunta o meno alla chemioterapia» spiega Michelino De Laurentiis, direttore del dipartimento di Oncologia senologica e toraco-polmonare, Istituto nazionale tumori Irccs Fondazione 'G. Pascale' di Napoli. «Nello studio Natalee, che ha coinvolto oltre 5.000 pazienti, ribociclib è stato somministrato per 3 anni insieme all'ormonoterapia. In questo modo è stato ridotto di un ulteriore 25% il rischio di recidiva, in una popolazione di pazienti molto vasta, che include anche le donne senza coinvolgimento linfonodale. Ci auguriamo che la disponibilità della terapia avvenga quanto prima, perché potremo offrire un'opportunità terapeutica efficace a una grande platea di pazienti. Circa il 70% delle donne presenta un carcinoma mammario con recettori ormonali positivi e Her2- e almeno metà ha le caratteristiche delle pazienti incluse nello studio Natalee. Quindi circa 20mila donne ogni anno, in Italia, potrebbero beneficiare di questa terapia, che ha già evidenziato di essere molto efficace nello stadio metastatico, garantendo una buona qualità di vita».
«L'evento più impattante dal punto di vista clinico, nel carcinoma mammario operato radicalmente, è la comparsa di recidive a distanza, che si associa a un drammatico peggioramento prognostico» sottolinea Fabio Puglisi, direttore del Dipartimento di Oncologia medica all'Irccs Cro di Aviano, professore ordinario e direttore della Scuola di specializzazione in Oncologia medica all'Università degli Studi di Udine. «Le pazienti con tumore della mammella in stadio precoce con recettori ormonali positivi e Her2- restano a rischio di recidiva, perché la malattia si ripresenta in un terzo dei casi inizialmente in stadio II e nella metà di quelli esorditi in stadio III. Inoltre, il 90% delle recidive che si sviluppano entro 5 anni portano alla malattia metastatica. L'evoluzione della patologia da stadio iniziale a metastatico ha ripercussioni negative non solo sulla sopravvivenza, ma anche sulla qualità di vita dei pazienti. I dati dello studio Natalee rappresentano un ulteriore passo in avanti per portare a guarigione un maggior numero di pazienti. Questi risultati potranno avere un impatto maggiore di quanto ottenuto in passato nel trattamento adiuvante con la chemioterapia o con l'ormonoterapia basata sugli inibitori dell'aromatasi». L'azienda che ha sviluppato il farmaco prevede di presentare i dati di fase III alle autorità regolatorie degli Stati Uniti e dell'Europa entro la fine dell'anno.

All'Asco sono stati inoltre presentati i risultati di Os a più lungo termine dallo studio di fase 3 Tropics-02 che ha valutato sacituzumab govitecan rispetto alla chemioterapia di confronto (chemioterapia scelta dal medico, Tpc) in pazienti con carcinoma mammario metastatico Hr+/Her2- (Ihc0, Ihc1+, Ihc2+/Ish-) che hanno ricevuto terapie endocrine e almeno due chemioterapie. In questa analisi esplorativa, sacituzumab govitecan ha dimostrato un beneficio duraturo di Os nel carcinoma mammario Hr+/Her2- metastatico pretrattato, un miglioramento del vantaggio clinicamente significativo nella Os mediana rispetto a Tpc (Os mediana: 14,5 mesi rispetto a 11,2 mesi; Hr: 0.79; [95% CI: 0,65-0,95]; nominal p=0,0133). Sacituzumab govitecan è un anticorpo-farmaco coniugato first-in-class mirato al recettore Trop-2, un antigene di superficie cellulare altamente espresso in diversi tipi di tumore, incluso oltre il 90% dei carcinomi della mammella e della vescica. Sacituzumab govitecan è stato intenzionalmente progettato con un linker idrolizzabile proprietario attaccato a Sn-38, un inibitore della topoisomerasi I. Questa combinazione unica fornisce una potente attività sia verso le cellule che esprimono Trop-2 sia verso il microambiente.
«Nel 2022, in Italia, sono state stimate 55.700 nuove diagnosi di cancro del seno, il 7% è metastatico all'esordio e circa il 20% sviluppa metastasi nei 5 anni successivi alla diagnosi» afferma Saverio Cinieri, presidente Aiom. Il carcinoma mammario più frequente è quello positivo per i recettori ormonali e negativo per la proteina Her2. Nelle pazienti che diventano endocrino-resistenti, la malattia metastatica è di difficile gestione e i risultati in termini di efficacia dei trattamenti ad oggi disponibili sono scarsi. Di qui la necessità di opzioni alternative, che possano prolungare la sopravvivenza e mantenere la qualità della vita. La ricerca rende disponibili trattamenti sempre più efficaci, come l'Adc sacituzumab govitecan, che consentono di vivere più a lungo. Va sottolineato che le pazienti con malattia metastatica devono essere prese in carico da un team multidisciplinare, cioè dai centri di senologia, in grado di intercettare e soddisfare il loro bisogno di cura globale e duraturo».
«Questi risultati a più lungo termine dello studio Tropics-02 mostrano il vantaggio duraturo della Os di sacituzumab govitecan rispetto alla chemioterapia tradizionale nel carcinoma mammario Hr+/Her2- metastatico pre-trattato» spiega Giuseppe Curigliano, professore di Oncologia medica all'Università di Milano e direttore Divisione Sviluppo di nuovi farmaci per terapie innovative all'Istituto europeo di oncologia di Milano. «A questo stadio della malattia, è comune la chemioterapia sequenziale, ma i benefici diminuiscono con linee di terapie successive. Il potenziale per una nuova molecola come sacituzumab govitecan, che può permettere alle pazienti di vivere più a lungo, è particolarmente significativo». Nello studio, la Os mediana è stata di 14,5 mesi con sacituzumab govitecan rispetto a 11,2 mesi con la chemioterapia a singolo agente, continua Curigliano. «È stato statisticamente significativo e clinicamente rilevante anche il miglioramento della sopravvivenza libera da progressione mediana, in tutti i sottogruppi predefiniti di pazienti. Si è evidenziata anche una tendenza al miglioramento della qualità di vita. Le linee guida Esmo, pubblicate recentemente, inseriscono già sacituzumab govitecan nell'algoritmo di trattamento nella malattia metastatica con recettori ormonali positivi pesantemente pretrattata, rappresentando un'opzione tangibile ed efficace per queste pazienti». I dati evidenziano che i tassi di Pfs per sacituzumab govitecan rispetto a Tpc sono stati consistentemente maggiori agli importanti obiettivi di 6, 12 e 18 mesi (45,6% vs. 29,4%, 21,7% vs. 8,4% e 14,4 vs. 4,7%, rispettivamente). Similmente, i tassi di Os di sacituzumab govitecan rispetto a Tpc sono stati consistentemente maggiori agli importanti obiettivi di 12, 18 e 24 mesi (60,9 % vs. 47,1 %, 39,2 % vs. 31,7 % e 25,7 % vs. 21,1 %, nell'ordine). Il 92% delle pazienti nel Tropics-02 erano anche elegibili per una valutazione della Os in base allo stato Her2, come misurato dall'immunoistochimica (Her2 Ihc0, n=217; Her2-low, n=283). Pazienti trattati con sacituzumab govitecan hanno dimostrato migliore Os rispetto a Tpc in entrambi i gruppi Her2 Ihc0 (Os mediana: 13,6 mesi vs. 10,8 mesi; Hr: 0.85 [95% CI: 0,63-1,14]) e Her2-low (Os mediana: 15,4 vs. 11,5 mesi; Hr: 0,75 [95% CI: 0,57-0,97]). Nel Tropics-02, le più frequenti reazioni avverse correlate al trattamento di grado superiore a 2 sono state neutropenia (52%), diarrea (10%), fatigue (6%), nel braccio di sacituzumab govitecan, e neutropenia (39%), trombocitopenia (4%), fatigue (4%) e dispnea (4%) per quelli trattati con Tpc. Non sono stati identificati nuovi segnali di sicurezza. Nessun paziente trattato con sacituzumab govitecan nel Tropics-02 ha sviluppato malattia interstiziale polmonare (Ild). Nello studio Tropics-02, il tasso di interruzione della sperimentazione a causa di eventi avversi è stato del 6% per sacituzumab govitecan e del 4% per i pazienti con il singolo agente chemioterapico.

Da citare, infine, trastuzumab deruxtecan, coniugato farmaco-anticorpo (Adc) costituito da un anticorpo monoclonale coniugato con un legame stabile a un inibitore della topoisomerasi I, un derivato dell'exatecano, tramite un linker tetrapeptidico clivabile in maniera selettiva all'interno della cellula tumorale. Questo Adc ha ottenuto risposte clinicamente significative e durature in un'ampia gamma di tumori solidi in stadio avanzato che esprimono Her2 in pazienti pretrattati. A dimostrarlo i risultati positivi di un'analisi ad interim dello studio di fase 2 Destiny-PanTumor02, attualmente in corso, e i principali risultati dello studio di fase 2 Destiny-Crc02, entrambi presentati all'Asco 2023. Trastuzumab deruxtecan ha mostrato un tasso di risposta obiettiva del 37,1% nella popolazione complessiva dello studio di fase 2 Destiny-PanTumor0. Lo studio di fase 2 Destiny-Crc02 ha inoltre dimostrato un'attività antitumorale positiva e un profilo di sicurezza coerente nei pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico Her2+ pretrattato. Trastuzumab deruxtecan è la prima terapia a mostrare un'attività ad ampio raggio nei tumori solidi avanzati che esprimono Her2 e per i quali oggi non esistono terapie approvate anti-Her2. Nello studio Destiny-PanTumor02, i pazienti pretrattati (n=267) per diversi tumori solidi avanzati (tra cui carcinoma delle vie biliari, della vescica, della cervice uterina, dell'endometrio, delle ovaie, del pancreas) che esprimevano Her2 a cui è stato somministrato trastuzumab deruxtecan, hanno mostrato un tasso di risposta obiettiva (Orr) del 37,1%, come valutato dallo sperimentatore in un'analisi ad interim. Il 5,6% (n = 15) dei pazienti ha ottenuto una risposta completa (Cr), il 31,5% (n = 84) una risposta parziale (Pr) e il 46,1% (n = 123) una malattia stabile. Il tasso di controllo della malattia (Dcr) nella popolazione complessiva dello studio è stato del 68,2%, secondo la valutazione dello sperimentatore, in un'analisi ad interim. Il più alto tasso di risposta è stato osservato nelle pazienti con un'espressione di Her2 (immunoistochimica (Ihc) 3+, come confermato dal test centralizzato, in cui trastuzumab deruxtecan ha dimostrato un Orr confermato del 61,3%. Quasi la metà (49,6%) di tutti i pazienti nello studio Destiny-PanTumor02 che hanno ottenuto una risposta, l'hanno mantenuta a un anno dall'inizio del trattamento. La durata mediana della risposta (DoR) è stata di 11,8 mesi (intervallo di confidenza [IC] 95%, 9,8 - non stimabile [Ns]) nella popolazione complessiva dello studio, e di 22,1 mesi (IC 95%;9,3-NS) nei pazienti con espressione Ihc 3+. «I dati del Destiny-PanTumor02 hanno mostrato tassi di risposta incoraggianti e duraturi in un ampio range di tumori solidi che esprimono Her2 e per i quali attualmente non esistono terapie anti-Her2 approvate»spiega Funda Meric-Bernstam, presidente del Dipartimento di Terapie oncologiche sperimentali presso l'Md Anderson Cancer Center dell'Università del Texas e sperimentatore principale dello studio. «Basandoci su questi risultati, trastuzumab deruxtecan ha il potenziale di giovare a specifici pazienti con malattia avanzata Her2+, i quali attualmente hanno opzioni limitate e possono andare incontro a una prognosi infausta». Il profilo di sicurezza osservato nel Destiny-PanTumor02 è stato coerente con i precedenti studi clinici di trastuzumab deruxtecan e non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza. Gli eventi avversi correlati al trattamento (Teae) di grado 3 o superiore si sono verificati nel 38,6% dei pazienti. I più comuni Teae di grado 3 o superiore, verificatisi nel più del 5% dei pazienti, sono stati neutropenia (19,1%), anemia (8,6%), fatigue (6,0%) e trombocitopenia (5,2%). Nel destny-PanTumor02, il comitato di valutazione indipendente ha valutato che il 7,5% dei pazienti ha manifestato malattia polmonare interstiziale (Ild) o polmonite correlata al trattamento con trastuzumab deruxtecan. La maggior parte degli eventi di Ild o polmonite è stata di basso grado (grado 1 o 2), con un evento di grado 3, nessun evento di grado 4 e un evento di grado 5 osservato. Nel Destiny-PanTumor02, i pazienti avevano ricevuto una mediana di 2 terapie antitumorali precedenti (range: 0-13). Dei 267 pazienti che avevano ricevuto il trattamento, 75 erano Ihc 3+ e 125 erano Ihc 2+ come determinato dall'analisi centrale. Al cut-off dei dati, avvenuto il 16 novembre 2022, 44 pazienti erano ancora in trattamento.

All'Asco sono stati presentati anche i risultati primari dello studio di fase 2 Destiny-Crc02 che ha valutato trastuzumab deruxtecan ai dosaggi di 5,4 mg/kg e 6,4 mg/kg in pazienti con tumore del colon-retto Her2+ (Ihc 3+ o Ihc 2+/Ish+) pretrattato, con fenotipo Braf normale (wild-type) e fenotipo Ras normale (wild-type) o mutato. L'analisi dell'endpoint primario valutato dalla revisione centrale indipendente in cieco (Bicr), dimostra che trastuzumab deruxtecan ha ottenuto un tasso di risposta obiettiva confermato del 37,8% (IC 95%, 27,3-49,2) nei pazienti (n=82) trattati con la dose di 5,4 mg/kg e del 27,5% (IC 95%, 14,6-43,9) nei pazienti (n=40) trattati con la dose di 6,4 mg/kg. Tutte le risposte sono state parziali (n=31 [5,4 mg/kg]; n=11 [6,4 mg/kg]), con il 48,8% dei pazienti nel braccio 5,4 mg/kg e il 57,5% dei pazienti nel braccio 6,4 mg/kg che hanno raggiunto una stabilità di malattia. È stata osservata una maggiore efficacia nei pazienti con i livelli più elevati di espressione di Her2 (Ihc 3+) (Orr 46,9% [IC 95%, 34,3-59,8]) rispetto a quelli con Her2 Ihc 2+/Ish+ nel braccio di trattamento con 5,4 mg/kg (Orr 5,6% [IC 95%, 0,1-27,3]). Nel braccio di trattamento con 5,4 mg/kg, l'efficacia antitumorale è stata osservata indipendentemente dallo stato mutazionale di Ras (Orr 39,7% con mutazioni Ras; Orr 28,6% senza mutazioni Ras) e dalle precedenti terapie anti-Her2 (Orr 41,2%). Con una durata mediana del follow-up di 8,9 mesi e 10,3 mesi rispettivamente nei bracci 5,4 mg/kg e 6,4 mg/kg, trastuzumab deruxtecan ha dimostrato anche una durata della risposta mediana di 5,5 mesi in entrambi i bracci 5,4 mg/kg (IC 95%: 4,2-8,1) e 6,4 mg/kg (IC 95%: 3,7-NS). La Pfs mediana è stata di 5,8 mesi (IC 95%, 4,6-7,0) nel braccio con 5,4 mg/kg e di 5,5 mesi (IC 95%, 4,2-7,0) nel braccio con 6,4 mg/kg. La sopravvivenza complessiva (Os) mediana è stata di 13,4 mesi (IC 95%, 12,5-16,8) nel braccio con 5,4 mg/kg e non raggiunta (IC 95%, 9,9-NS) nel braccio con 6,4 mg/kg. Il profilo di sicurezza osservato in Destiny-Crc02 al dosaggio di 5,4 mg/kg e 6,4 mg/kg è risultato coerente con altri studi clinici su trastuzumab deruxtecan, senza nuovi segnali di sicurezza identificati per entrambe le dosi. Nei pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan 5,4 mg/kg è stato osservato un profilo rischio-beneficio più favorevole, che ha portato alla scelta di questa come dose raccomandata. I risultati di Destiny-Crc02 supportano la dose di 5,4 mg/kg come dose ottimale della monoterapia con trastuzumab deruxtecan nei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto Her2+.