Immunoterapia oncologica, antibiotici associati a un aumento del rischio. Lo studio

L’uso di antibiotici in prossimità dell’immunoterapia oncologica si associa a un rischio di morte superiore del 49% e a un rischio di progressione o morte superiore del 44% rispetto ai pazienti non esposti. Lo documenta uno studio pubblicato su Cancer Cell dal gruppo del Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS e dell’Università Cattolica del Sacro Cuore, in collaborazione con l’Istituto Gustave Roussy di Parigi.

L’uso degli inibitori dei checkpoint immunitari è ormai trasversale a decine di indicazioni oncologiche, e con esso è cresciuta la complessità della gestione delle comorbilità infettive. I pazienti oncologici sono per definizione una popolazione ad alto rischio di infezioni e il ricorso agli antibiotici è frequente. 

Lo studio ha esaminato 116 coorti di pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunitari in 29 Paesi, per un totale di 97.850 persone. Fra gli autori si evidenzia la presenza del professor Gianluca Ianiro del Gemelli e la professoressa Laurence Zitvogel del Gustave Roussy; figurano anche la dott.ssa Serena Porcari, il professor Antonio Gasbarrini e il professor Giampaolo Tortora. L’analisi ha valutato la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in funzione dell’esposizione agli antibiotici, con attenzione particolare alla finestra temporale di somministrazione.

La metanalisi evidenzia come il 31,2% dei pazienti analizzati avesse ricevuto antibiotici in prossimità dell’avvio dell’immunoterapia. L’associazione è risultata particolarmente marcata nel sottogruppo che aveva ricevuto antibiotici nei 60 giorni precedenti l’inizio dell’immunoterapia: in questa finestra il rischio di OS ridotta saliva a HR 1,79 e quello di PFS ridotta a HR 1,57. Per escludere che l’effetto fosse interamente spiegabile dalla maggiore fragilità clinica dei pazienti che necessitano di antibiotici, gli autori hanno analizzato separatamente 7.684 pazienti con performance status ECOG 0-1: l’associazione ha mantenuto la significatività con HR 1,43 sia per OS sia per PFS.

“Il fatto che l’associazione persista anche nei pazienti in buone condizioni generali suggerisce che la fragilità clinica potrebbe non essere l’unica spiegazione. Ma questo risultato non dimostra un effetto causale degli antibiotici. È un elemento che rende ancora più importante approfondire i possibili meccanismi biologici”, precisa Ianiro.

L’ipotesi biologica più esplorata passa dal microbiota intestinale, la cui composizione è nota per influenzare l’attività degli inibitori dei checkpoint attraverso la modulazione dei linfociti T, della barriera vascolare intestinale e della produzione di metaboliti microbici immunoattivi. La metanalisi tuttavia non includeva misurazioni dirette del microbiota e non stabilisce causalità. “Questi numeri vanno letti con attenzione. Si tratta di un rischio relativo: se in un certo intervallo di tempo morissero 10 pazienti su 100 tra i non esposti, tra gli esposti ne morirebbero circa 14-15. Una differenza reale, ma non del 49% in termini assoluti. Il dato misura un’associazione, non un rapporto di causa-effetto”, sottolinea Gasbarrini.

L’indicazione operativa che emerge è quella dell’appropriatezza prescrittiva, non della restrizione: “Non è possibile dare alcuna indicazione a rinunciare agli antibiotici quando necessari. Il messaggio è piuttosto quello di promuovere un impiego appropriato, evitando prescrizioni non necessarie e privilegiando trattamenti mirati secondo i principi dell’antibiotic stewardship. Non esistono elementi sufficienti per individuare una classe di antibiotici più sicura di un’altra rispetto agli esiti dell’immunoterapia”, specifica Tortora. “L’obiettivo futuro è comprendere se proteggere o ripristinare l’equilibrio del microbiota possa diventare una strategia complementare per migliorare la risposta all’immunoterapia”, conclude Gasbarrini.