Tumore gastrico avanzato e carcinoma ovarico platino-resistente, aggiornamenti Asco

Al Congresso ASCO 2025 di Chicago, nuovi avanzamenti terapeutici stanno ridefinendo il trattamento del tumore gastrico HER2-positivo avanzato e del carcinoma ovarico platino-resistente.

Nel tumore gastrico metastatico HER2 positivo, lo studio di Fase III DESTINY-Gastric04 ha dimostrato la superiorità di trastuzumab deruxtecan (anticorpo farmaco-coniugato mirato al recettore HER2) rispetto alla terapia standard con ramucirumab (inibitore del recettore VEGFR2) più paclitaxel (farmaco antitumorale appartenente alla classe dei taxani), con una riduzione del rischio di morte del 30% e una sopravvivenza globale mediana di 14,7 mesi rispetto a 11,4 mesi con ramucirumab più paclitaxel. «Questi risultati rafforzano trastuzumab deruxtecan come farmaco di riferimento per i pazienti con tumore gastrico HER2 positivo» sottolinea Filippo Pietrantonio, Responsabile Oncologia Gastrointestinale alla Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori di Milano. Nei due studi di fase 2, DESTINY-Gastric01 e DESTINY-Gastric02, trastuzumab deruxtecan ha dimostrato una sopravvivenza globale mediana superiore a 12 mesi, un risultato che ha portato all’approvazione da parte di EMA e alla rimborsabilità da parte di AIFA. «Nello studio di fase 3 DESTINY-Gastric04, presentato a Chicago e pubblicato contemporaneamente sul “NEJM”, l’anticorpo monoclonale farmaco-coniugato ha evidenziato una netta superiorità nella sopravvivenza globale e nella tollerabilità rispetto all’antiangiogenico ramucirumab in combinazione con la chemioterapia, con riduzione del rischio di morte del 30%», afferma Pietrantonio. «Questi risultati confermano il valore di trastuzumab deruxtecan quale farmaco di scelta di seconda linea per quel 15% di pazienti con carcinoma gastrico che presentano un’iperespressione di HER2. È infatti un’opzione già raccomandata dalle linee guida internazionali, ma dopo questo studio diventa chiaramente l’opzione di prima scelta».

Nel tumore gastrico metastatico HER2 positivo, meno del 20% dei casi viene individuato in fase iniziale, spiega Sara Lonardi, Direttore Oncologia 1 all’Istituto Oncologico Veneto IRCCS di Padova. «I pazienti con diagnosi di tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea metastatico presentano una sopravvivenza a 5 anni ancora modesta», aggiunge. «Il recettore HER2 è il target molecolare più studiato ed è espresso in circa il 15% delle neoplasie gastriche. Oltre la metà dei pazienti con carcinoma gastrico HER2-positivo non operabile in progressione dopo una prima linea di trattamento con chemioterapia più trastuzumab e, ove indicato, pembrolizumab (anticorpo monoclonale anti-PD-1), è eleggibile a una terapia di seconda linea. Tuttavia, in questo setting, le loro condizioni cliniche sono spesso molto complesse e le possibilità di cura erano limitate, fino all’approvazione di trastuzumab deruxtecan, che ha già dimostrato di poter cambiare l’algoritmo terapeutico e aumentare la sopravvivenza». Nel 2024, in Italia, sono stati stimati circa 14.100 nuovi casi di carcinoma gastrico, ricorda Massimo Di Maio, Presidente eletto AIOM (Associazione Italiana di Oncologia Medica). «L’innovazione sta portando importanti risultati anche in una patologia difficile da trattare, come il tumore dello stomaco in stadio avanzato», afferma.

Lo studio di fase III MATTERHORN ha dimostrato che il trattamento perioperatorio con durvalumab (anticorpo monoclonale anti-PD-L1), in combinazione con la chemioterapia standard FLOT (fluorouracile, leucovorina, oxaliplatino e docetaxel), porta a un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da eventi (EFS) rispetto alla sola chemioterapia. I pazienti sono stati trattati con durvalumab neoadiuvante in combinazione con chemioterapia prima dell'intervento chirurgico, seguito da durvalumab adiuvante in combinazione con chemioterapia, e infine con durvalumab in monoterapia. Lo studio ha valutato questo regime rispetto alla sola chemioterapia perioperatoria nei pazienti con tumore gastrico e della giunzione gastroesofagea (GEJ) resecabile, in stadio iniziale e localmente avanzato (stadi II, III, IVA). Nell’analisi ad interim, il regime con durvalumab ha determinato una riduzione del 29% del rischio di progressione di malattia, recidiva o morte (HR=0,71; IC 95% 0,58-0,86; p<0,001). A due anni, il 67,4% dei pazienti trattati con durvalumab era libero da eventi, rispetto al 58,5% del gruppo di controllo, evidenziando un beneficio crescente nel tempo.

Per la sopravvivenza globale (OS), lo studio ha riscontrato un trend positivo a favore del regime con durvalumab (HR=0,78; IC 95% 0,62-0,97; p=0,025), che sarà valutato formalmente nell’analisi finale. « La chirurgia rappresenta il trattamento principale ad intento curativo nei pazienti con tumore dello stomaco e della giunzione gastro-esofagea in stadio non metastatico » afferma Lorenzo Fornaro, Oncologo dell’Unità di Oncologia Medica 2, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana. «L’elevato tasso di recidive loco-regionali o a distanza dopo il trattamento chirurgico esclusivo ha portato a sviluppare un approccio multimodale nella malattia operabile, basato sull’impiego della chemioterapia perioperatoria con il regime FLOT, che attualmente rappresenta lo schema di riferimento in questo setting. Nello studio MATTERHORN» sottolinea Fornaro, «l’aggiunta dell’immunoterapia con durvalumab al regime chemioterapico FLOT, prima e dopo la chirurgia, aveva già evidenziato un aumento significativo del tasso di risposta patologica. I nuovi dati dimostrano un miglioramento rilevante della sopravvivenza libera da eventi e un trend favorevole anche nella sopravvivenza globale. È la prima volta che l’immunoterapia mostra questi benefici nella malattia operabile, senza compromettere l’accesso alla chirurgia. Questo nuovo approccio terapeutico dovrebbe diventare lo standard di cura in questo setting». Carmine Pinto, Direttore dell’Oncologia dell’AUSL-IRCCS di Reggio Emilia, ricorda che si tratta di «una neoplasia aggressiva, con una prognosi particolarmente infausta per l’elevato tasso di recidive, anche dopo la chirurgia radicale con intento curativo, e per la frequente presentazione in fase avanzata. Da qui l’importanza di nuove opzioni nella malattia operabile, come il regime perioperatorio a base di durvalumab».

Per quanto riguarda il carcinoma ovarico platino-resistente, lo studio di Fase III ROSELLA, pubblicato su “Lancet”, ha evidenziato che relacorilant, combinato con chemioterapia, migliora la sopravvivenza globale del 40% rispetto alla sola chemioterapia. Relacorilant è un antagonista selettivo del recettore dei glucocorticoidi, sviluppato per contrastare un importante meccanismo di resistenza del carcinoma ovarico alla chemioterapia: l’iperattività di questi recettori. Il cortisolo, oltre a regolare stress e metabolismo, favorisce la progressione tumorale stimolando i recettori dei glucocorticoidi presenti sulle cellule cancerose. Questi recettori ne aumentano la sopravvivenza, riducendo l’apoptosi e rendendole meno sensibili ai trattamenti. Infatti, livelli elevati di cortisolo nelle pazienti con tumore ovarico sono associati a prognosi sfavorevoli. «I risultati sono stati molto promettenti e potrebbero cambiare le linee guida per il trattamento del carcinoma ovarico», afferma Domenica Lorusso, responsabile Ginecologica Oncologica di Humanitas San Pio X di Milano. «L’aggiunta di relacorilant + nab-paclitaxel ha dimostrato un prolungamento della sopravvivenza senza progressione (6,5 mesi vs 5,5 mesi) e un significativo miglioramento della sopravvivenza globale (16 mesi vs 11,5 mesi). Inoltre, il trattamento ha confermato una buona tollerabilità, con effetti collaterali comparabili tra i due gruppi».