Al Congresso Sin nuovo approccio a Parkinson, Alzheimer e sclerosi multipla

La neurologia di precisione – ovvero la capacità di effettuare interventi mirati e personalizzati nelle malattie neurologiche - rappresenta uno dei temi principali discussi al 53° Congresso nazionale della Società italiana di neurologia (Sin) in corso a Napoli. Nel più ampio concetto di ‘medicina di precisione’ rientra la ‘medicina personalizzata’ che si avvale, oltre che delle informazioni tradizionali ottenute dall’anamnesi del paziente, dall’esame clinico e dalla diagnostica per immagini, anche di informazioni genomiche, metabolomiche e non tradizionali, come i dati di analisi dell’eloquio o di quelli provenienti da device indossabili. Diventa di precisione anche il trattamento con terapie mirate per esempio su alterazioni genomiche specifiche che possono consentire un intervento tempestivo o la prevenzione di malattie come epilessia, miastenia gravis, disturbi dello spettro della neuromielite ottica e della sclerosi multipla. Si tratta di una transizione da trattamenti più o meno efficaci per “medie di popolazione” biologicamente eterogenee a terapie mirate guidate da biomarcatori su misura che definiscono l’approccio terapeutico più efficace per uno specifico individuo, in una determinata fase della malattia. Ci si avvale peraltro anche di trattamenti non farmacologici di elevata precisione, come la neurostimolazione di specifiche aree cerebrali tramite microstimolazioni elettriche attentamente calibrate (Dbs, tDcs, etc.) o di neurochirurgia con guida ad imaging per condizioni non risolvibili come l’epilessia farmacoresistente o di chirurgia a ultrasuoni focalizzati guidati da risonanza magnetica (MRgFU) per tumori del Snc o forme intrattabili di discinesia e di malattia di Parkinson (che interessa in Italia 400.000 pazienti).

«In quest’ultimo disturbo del movimento, l’individuazione precoce è fondamentale ai fini della prognosi» sottolinea Alfredo Berardelli, presidente Sin e professore emerito della Sapienza di Roma. «La diagnosi della malattia di Parkinson è ancora basata su criteri puramente clinici, ma la scoperta dell’alfa sinucleina, forma mutata della proteina sinucleina che diviene tossica rendendosi verosimilmente responsabile dei fenomeni di neurodegenerazione che caratterizzano la malattia, ha aperto la strada all’identificazione di questa proteina mutata in vari distretti quali la cute, il sangue, il liquido cefalorachidiano e la saliva come possibile marcatore biologico. La saliva offre grandi potenzialità per il futuro ed è dimostrato che le alterazioni dell’alfa-sinucleina salivare sono correlate con lo stato clinico del paziente affetto dalla malattia». In popolazioni a rischio è ipotizzabile che le alterazioni della sinucleina possono essere evidenziate anche nelle fasi prodromiche: vari studi hanno dimostrato che già molti anni prima dell’esordio clinico a carico di varie strutture si instaurano alterazioni di tipo neurodegenerativo che precedono la comparsa dei classici segni clinici di malattia. Uno studio recente indica per esempio che turbe gastroenteriche legate a un processo auto-infiammatorio nei confronti della sinucleina alfa32-46 la precedono addirittura di una decina d’anni. La ‘punta di diamante’ della neurologia di precisione risiede però nell’impiego degli anticorpi monoclonali, molecole progettate in laboratorio per colpire esattamente il meccanismo biologico che sta alla base della malattia. In effetti, «da un paio d’anni gli anticorpi monoclonali vengono studiati anche nella malattia di Parkinson per colpire l’alfa-sinucleina, la proteina anomala considerata il marker d’eccellenza di questa malattia» dichiara Berardelli «ma ancora non siamo arrivati a individuare il monoclonale ‘giusto’ e occorreranno ulteriori studi per dimostrare se lo sviluppo di monoclonali rivolti unicamente verso questa proteina possano rappresentare una terapia efficace».

Già nel 2016 il Gruppo di ricerca clinica in ‘Alzheimer Precision Medicine’ dell'Università della Sorbona per lo sviluppo dei nuovi farmaci anti-Alzheimer ha avviato l’Alzheimer Precision Medicine Initiative (Apmi) mirata a migliorare assistenza, diagnostica e ricerca tramite programmi di neuroscienza traslazionale con algoritmi innovativi di intelligenza artificiale basati su genomica esplorativa, biologia e neurofisiologia dei sistemi.

A tale riguardo è stato sottolineato il concetto che, nonostante per i monoclonali sia stato spesso usato il termine di disease-modifying treatment (Dmt), cioè di trattamento capace di modificare il corso della malattia, è importante però far capire ai pazienti che questi farmaci non rappresentano la cura della malattia di Alzheimer (con la quale convivono ogni giorno 1 milione di persone nel nostro Paese), ma che soltanto la rallentano, anche se per la prima volta in modo vigoroso. «Va chiarito inoltre che non sono adatti a tutti i pazienti» commenta Alessandro Padovani dell’Università di Brescia e presidente eletto Sin «ma sono indicati in soggetti con malattia precoce e ridotta probabilità di effetti collaterali, un’eventualità prevedibile con una risonanza magnetica al fine di escludere problemi del microcircolo cerebrale». L’effetto collaterale più frequente è noto con la sigla Aria, acronimo di ‘amyloid-related imaging abnormalities’, cioè alterazioni correlate all’amiloide rilevabili tramite imaging, le quali possono essere di due tipi: E o H, dove E sta per edema/effusions e H per hemorrage/hemosiderin deposition. A svelare la loro presenza possono essere sintomi come vertigine, cefalea, disturbi visivi e aumento dello stato confusionale. La loro comparsa controindica il trattamento richiedendo un’attenta valutazione da condurre sempre con attenzione perché nell’80% circa dei casi tali sintomi possono anche mancare, cosicché senza un preventivo monitoraggio il trattamento può peggiorare il quadro. Con cautela va considerato anche chi è in trattamento con anticoagulanti e chi ha nel suo corredo genetico l'allele ApoEε4, il più forte fattore di rischio genetico noto per l'Alzheimer sporadico. Va specificato, prosegue Padovani, che presto saranno disponibili marcatori plasmatici che, insieme ai dati di genomica e metabolomica, potranno definire meglio il rischio di malattia. Ciò sarà fondamentale se i farmaci biologici contro l’amiloide, per i quali si è in attesa di sapere come l’Agenzia europea dei medicinali (Ema) accoglierà nei prossimi mesi le richieste di approvazione, risulteranno in grado di garantire un significativo beneficio sulla progressione di malattia. «A seconda delle condizioni generali del paziente, si potrà così decidere se per una diagnosi certa, oltre alla Rm cerebrale, sono da effettuare anche altre indagini più invasive o costose come l’esame del liquor e la Pet amiloide» commenta Padovani. «Stanno intanto emergendo sempre maggiori evidenze secondo cui il controllo di diversi fattori ridurrebbe il rischio di malattia. Non solo scolarità, isolamento, attività fisica, dieta e inquinamento ambientale, ma anche fattori di rischio cardiovascolare, incluso diabete, ipertensione arteriosa, obesità. Sempre più importante appare inoltre il ruolo protettivo di un adeguato e tempestivo trattamento dei disturbi del sonno e/o della depressione».

Anche nella sclerosi multipla gli ultimi anni hanno visto un notevole miglioramento guidato dall’evoluzione di algoritmi terapeutici volti a ottimizzare e personalizzare la terapia. Si è passati dal vecchio algoritmo di “escalation” - con un iniziale trattamento basato su farmaci a bassa efficacia, ma con un ottimale profilo di sicurezza - a un algoritmo di “induzione” che utilizza farmaci a più alta efficacia e un profilo di minor sicurezza. Tra questi trattamenti figurano i farmaci monoclonali ad alta efficacia che sono sempre più utilizzati nelle prime fasi di malattia permettendo alla maggior parte dei pazienti trattati di rimanere clinicamente stabili con un ottimo profilo di sicurezza. «La terapia d’induzione prevede l'uso precoce di farmaci ad alta efficacia» spiega Claudio Gasperini, del San Camillo Forlanini di Roma e coordinatore del Gruppo di studio Sm della Sin «per impedire che la malattia superi una certa soglia di danno strutturale oltre la quale i meccanismi di neuroplasticità di compenso vengono esautorati». Oggi questa malattia è vista come un continuum dove componente infiammatoria e degenerativa si presentano fin dall’esordio clinico e la comparsa di deficit funzionali viene inizialmente limitata dai meccanismi di neuroplasticità. Se però non si interviene tempestivamente sui processi neurodegenerativi con farmaci ad alta efficacia, con il passare del tempo il sistema nervoso non sarà più in grado di compensare i danni e si avrà una progressione della disabilità su cui non si potrà più intervenire. Alla luce di queste nuove acquisizioni, gli algoritmi terapeutici della sclerosi multipla si sono modificati in maniera sostanziale nel corso degli anni, e il trattamento precoce con farmaci ad alta efficacia è emerso come un momento cruciale nella gestione della sclerosi multipla. Restano sfide e rischi associati a questa strategia, ma l'obiettivo di rallentare la progressione della Sm e migliorare la qualità della vita dei pazienti la rende un punto fermo nella gestione moderna di questa malattia.

Programma del Congresso SIN: https://www.neuro.it/web/procedure/dati_congresso.cfm?List=WsId&c1=12681