Farmaci per dermatite atopica, cancro prostatico e mammario, le decisioni del Chmp e dell'Ue

Tre importanti pareri positivi sono stati rilasciati dal Comitato per i medicinali per uso umano (Chmp) dell'Agenzia europea per i medicinali (Ema). Il primo ha portato alla raccomandazione dell'estensione di approvazione per dupilumab nel trattamento della dermatite atopica severa nei bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 5 anni candidati alla terapia sistemica. Le attuali opzioni di trattamento in questa fascia d'età sono principalmente i corticosteroidi topici (Tcs) che possono essere associati a rischi per la sicurezza. Il parere positivo del Chmp è supportato dai dati di uno studio di fase 3 (Lancet, 2022;400:908-19) su bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni che ha raggiunto tutti gli endpoint primari e secondari. A 16 settimane, dupilumab più Tcs topici a bassa potenza ha migliorato la clearance cutanea e ridotto la gravità complessiva della malattia rispetto al placebo. I pazienti trattati con dupilumab hanno inoltre sperimentato una riduzione del prurito e del dolore cutaneo, nonché un miglioramento della qualità del sonno e della qualità della vita correlata alla salute rispetto al placebo. I dati a lungo termine hanno inoltre mostrato un miglioramento duraturo di queste misure della malattia fino a un anno. Gli eventi avversi più comunemente osservati in questa popolazione di pazienti con dermatite atopica trattati con dupilumab, rispetto al placebo, includono congiuntivite ed eosinofilia. Dupilumab è un anticorpo monoclonale completamente umano che inibisce le vie di segnalazione mediate dall'interleuchina-4 (Il-4) e dall'interleuchina-13 (Il-13). Non è un immunosoppressore e non richiede monitoraggio di laboratorio. Il programma di sviluppo di dupilumab, negli studi di fase 3, ha dimostrato un significativo beneficio clinico e una riduzione dell'infiammazione di tipo 2, permettendo di stabilire che le interleuchine Il-4 e Il-13 sono fattori chiave e centrali dell'infiammazione di tipo 2. Quest'ultima svolge un ruolo importante in molteplici malattie correlate e che spesso si presentano in condizione di comorbilità. Tali malattie includono indicazioni per cui dupilumab è già stato approvato, come la dermatite atopica, l'asma e la rinosinusite cronica con poliposi nasale, la prurigo nodulare, nonché malattie in fase di valutazione come l'esofagite eosinofila.

La seconda raccomandazione del Chmp per l'autorizzazione alla commercializzazione nell'Ue riguarda darolutamide, inibitore orale del recettore degli androgeni (Ari) di seconda generazione più terapia di deprivazione androgenica (Adt) in associazione a docetaxel per il trattamento dei pazienti con tumore della prostata ormonosensibile metastatico (mHspc). Darolutamide è già approvato per il trattamento dei pazienti con tumore della prostata non metastatico resistente alla castrazione (nmCrpc), a rischio elevato di sviluppare metastasi. La raccomandazione del Chmp si basa sui dati dello studio di fase 3 Arasens (N Engl J Med, 2022;386:1132-42) che dimostrano come darolutamide, in associazione a docetaxel e ad Adt, abbia ridotto significativamente il rischio di morte del 32,5% rispetto ad Adt con solo il docetaxel, con tassi globali di eventi avversi (Ae) simili nei bracci dello studio. «Nonostante i progressi significativi, per molti uomini con mHspc la progressione della malattia e l'insorgenza di sintomi debilitanti restano un fattore comune. Pertanto, è cruciale l'accesso di questi pazienti alle opzioni terapeutiche che migliorino non solo la mortalità, ma che ritardino anche il tempo alla progressione della sintomatologia» sostiene Bertrand Tombal, delle Cliniques universitaires Saint-Luc di Bruxelles e docente di Urologia all'Université catholique di Lovanio (Ucl), in Belgio. «Arasens è il primo studio che dimostra i benefici di darolutamide più Adt in associazione a docetaxel, sia nella riduzione del rischio di morte che nella limitazione del deterioramento della qualità di vita, con un'incidenza complessiva di eventi avversi simile nei bracci di trattamento». Darolutamide ha una struttura chimica peculiare che lega l'Ari con un'elevata affinità e mostra una forte attività antagonista, inibendo quindi la funzione del recettore e la crescita delle cellule tumorali prostatiche. Il basso potenziale di penetrazione della barriera ematoencefalica di darolutamide è supportato da modelli preclinici e da dati di neuroimaging in adulti sani. La ridotta penetrazione della barriera ematoencefalica è correlata con una limitata incidenza globale di Ae correlati al sistema nervoso centrale rispetto al placebo, come osservato nello studio di fase 3 Aramis7, e dal miglioramento significativo dell'apprendimento verbale e della memoria osservato nel braccio di darolutamide nello studio di fase 2 Odenza8.

Infine, all'indicazione del Chmp ha già fatto seguito l'approvazione Ue di trastuzumab deruxtecan come monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con cancro della mammella con bassi livelli di espressione di Her2 (Her2-low: Ihc 1+ o Ihc 2+/Ish-) non resecabile o metastatico, che hanno ricevuto una precedente chemioterapia per malattia metastatica o hanno sviluppato recidiva della malattia durante/entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante. Trastuzumab deruxtecan è un anticorpo monoclonale farmaco-coniugato specificamente ingegnerizzato per essere diretto contro il recettore Her2. L'approvazione da parte della Commissione europea segue, come detto, il parere positivo del Chmp e si basa sui risultati dello studio di fase 3 Destiny-Breast04, presentati al meeting annuale dell'American society of clinical oncology (Asco) 2022 e pubblicati sul "New England Journal of Medicine" (N Engl J Med, 2022;387:9-20). Nello studio DESTINY-Breast04, trastuzumab deruxtecan ha ridotto significativamente il rischio di progressione della malattia o di morte del 50% rispetto alla chemioterapia scelta dal medico (hazard ratio [Hr]: 0,50; intervallo di confidenza [Ic] al 95%: 0,40-0,63) in pazienti con carcinoma mammario metastatico con bassi livelli di espressione di Her2 con recettore ormonale positivo o negativo. È stata osservata una sopravvivenza libera da progressione (Pfs) mediana di 9,9 mesi in pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan rispetto a 5,1 mesi in pazienti trattati con chemioterapia, come valutato dalla revisione centrale indipendente in cieco (Bicr). È stata inoltre osservata una riduzione del 36% del rischio di morte (Hr: 0,64; Ic: 0,49-0,84; p=0,001) con trastuzumab deruxtecan rispetto alla chemioterapia, con una sopravvivenza globale (Os) mediana di 23,4 mesi in pazienti trattati con trastuzumab deruxtecan rispetto a 16,8 mesi in pazienti trattati con chemioterapia. «Con l'approvazione europea di trastuzumab deruxtecan nella popolazione affetta da carcinoma mammario metastatico Her2-low avremo per la prima volta l'opportunità di trattare con una terapia anti-Her2 anche pazienti che presentano livelli più bassi di espressione di Her2» spiega Javier Cortés, responsabile dell'International breast cancer center (Ibcc) di Barcellona. «In questa popolazione trastuzumab deruxtecan ha mostrato miglioramenti significativi degli esiti clinici rispetto alla chemioterapia, rafforzando le sue potenzialità di diventare un nuovo standard di cura».