Carcinoma mammario, studio identifica meccanismi di resistenza. Verso terapie più mirate

Un progresso significativo nella comprensione dei meccanismi di farmacoresistenza nel carcinoma della mammella può permettere di prevedere quale paziente svilupperà resistenza e quale no, e quindi di scegliere per ognuna la terapia giusta, potenzialmente in grado di ritardare lo sviluppo dei meccanismi di resistenza. È questo il risultato di uno studio internazionale pubblicato su Nature, che ha visto fra gli autori anche tre ricercatori dell'Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano: Antonio Marra, Emanuela Ferraro e Luca Boscolo Bielo.

La perdita progressiva di efficacia dei trattamenti farmacologici nel carcinoma mammario è un fenomeno clinicamente rilevante ma geneticamente poco esplorato. Lo studio, svolto attraverso un'analisi clinico-genomica integrata su oltre 5.800 pazienti, analizza come il contributo di mutazioni germinali e somatiche condizioni l'evoluzione del tumore e la risposta ai trattamenti.

Il dato più rilevante riguarda le pazienti portatrici di mutazione germinale di BRCA2. I ricercatori hanno identificato in questo sottogruppo una marcata predisposizione alla perdita del gene RB1, evento che determina instabilità genomica. Si configura così un meccanismo che i ricercatori definiscono «a doppio colpo»: la fragilità genetica costituzionale legata alla mutazione ereditaria si somma all'instabilità del DNA acquisita durante la progressione tumorale, creando le condizioni per lo sviluppo della resistenza alle terapie. «Abbiamo dimostrato che i tumori mammari con mutazione germinale di BRCA2 hanno una forte predisposizione alla perdita del gene RB1, che rende instabile il DNA. Una fragilità genetica già presente, a causa della mutazione ereditaria, e l'instabilità del DNA favoriscono lo sviluppo della resistenza durante la terapia. Contro questi tumori risultano meno efficaci i trattamenti standard, quali ad esempio la combinazione di terapia endocrina ed inibitori di CDK4/6», spiega Emanuela Ferraro.

I risultati aprono una prospettiva terapeutica concreta. I PARP inibitori, già approvati e utilizzati con buoni risultati nel carcinoma mammario HER2-negativo e BRCA1/2-mutato sono stati finora impiegati esclusivamente in seconda linea, dopo il fallimento del trattamento di prima scelta. I nuovi dati suggeriscono che anticiparne l'utilizzo nelle pazienti BRCA2-mutate potrebbe ritardare l'insorgenza della resistenza. «Abbiamo osservato che nei modelli sperimentali e nei dati clinici i PARP inibitori sembrano funzionare meglio dei CDK4/6 inibitori nelle pazienti con BRCA2, aprendo nuove prospettive molto interessanti per l'utilizzo di questi farmaci in prima linea. I nostri nuovi dati indicano che dare priorità ai PARP inibitori nelle pazienti portatrici di mutazione BRCA2 può intercettare le traiettorie di perdita del gene RB1 e ritardare così la resistenza ai farmaci», afferma Antonio Marra, sottolineando che sulla base di questi risultati è già stato avviato uno studio clinico dedicato.

Al di là dell'indicazione specifica sui PARP inibitori, il contributo metodologico dello studio ha un respiro più ampio. I ricercatori hanno messo a punto un modello in grado di prevedere le traiettorie di farmacoresistenza a partire dalla configurazione genomica individuale del paziente. «Al di là di questo risultato specifico, che può avere un immediato impatto clinico, abbiamo stabilito un modello per prevedere le traiettorie della resistenza ai farmaci sulla base della configurazione del genoma del paziente, dimostrando una volta di più l'importanza fondamentale di conoscere il profilo genetico prima del trattamento, per scegliere la migliore terapia possibile per ogni persona», conclude Marra. Un approccio che consolida il ruolo della caratterizzazione molecolare pre-trattamento come strumento irrinunciabile nella pianificazione terapeutica del carcinoma mammario.