Tumore del polmone, il fumo modifica le cellule staminali prima delle mutazioni oncogeniche. Lo studio

L’esposizione cronica al fumo di sigaretta può modificare differenti popolazioni di cellule staminali polmonari, inducendo alterazioni epigenetiche e dell'espressione genica prima della comparsa delle principali mutazioni oncogeniche. Questi stati premaligni rispondono poi in modo diverso a specifiche alterazioni genetiche, favorendo lo sviluppo di differenti forme di carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). È quanto emerge da uno studio pubblicato il 5 ottobre su Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

I ricercatori hanno utilizzato organoidi polmonari normali per studiare gli effetti dell’esposizione cronica al condensato di fumo di sigaretta. L'obiettivo era ricostruire l'interazione tra infiammazione cronica, modificazioni epigenetiche e successive alterazioni genetiche nelle prime fasi della trasformazione tumorale.

L’esposizione ha portato due differenti popolazioni di cellule staminali verso stati premaligni caratterizzati da progressive modificazioni epigenetiche e trascrizionali, in assenza delle principali mutazioni driver del tumore. Secondo gli autori, quindi, il fumo non agirebbe soltanto attraverso l'induzione di mutazioni, ma contribuirebbe a creare un contesto cellulare nel quale determinate alterazioni oncogeniche possono successivamente favorire la trasformazione tumorale.

Tra i cambiamenti osservati figura lo sviluppo di uno stato di evasione immunitaria, associato alla riduzione dell'attività delle vie infiammatorie e dei segnali di morte cellulare. Un ruolo viene attribuito al silenziamento epigenetico di Zbp1, regolatore della PANoptosi, un meccanismo di morte cellulare.

Le due popolazioni cellulari hanno seguito traiettorie differenti quando i ricercatori hanno successivamente introdotto specifiche alterazioni oncogeniche. La mutazione KRAS G12V ha promosso la tumorigenesi soprattutto nello stato derivato dalle cellule staminali bronchioalveolari, determinando la formazione di adenocarcinomi. La perdita di TP53 ha invece favorito la trasformazione dello stato derivato dalle cellule staminali basali, con sviluppo di carcinomi squamocellulari.

Lo studio indica inoltre che la riduzione di Zbp1 e della segnalazione dell'interferone indotta dall'esposizione al fumo viene ulteriormente accentuata nei tumori in relazione alle specifiche mutazioni, con una diminuzione dell'espressione particolarmente evidente nei contesti caratterizzati da KRAS mutato.

Secondo gli autori, i risultati permettono di delineare profili trascrizionali distinti degli stati cellulari prodotti dall'infiammazione cronica e indicano un ruolo dei geni coinvolti nei meccanismi di morte cellulare nel favorire l'azione delle successive alterazioni oncogeniche. Questi processi potrebbero contribuire a spiegare come l'esposizione al fumo interagisca con differenti mutazioni driver nello sviluppo dei principali sottotipi di NSCLC.

Si tratta di uno studio sperimentale basato su organoidi polmonari e i risultati non definiscono al momento strumenti utilizzabili nella pratica clinica. Gli autori ritengono tuttavia che l'identificazione degli stati premaligni e delle loro caratteristiche molecolari possa aprire prospettive per la valutazione del rischio e per strategie di intervento nelle fasi precoci della carcinogenesi polmonare. Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.