Sindrome del QT lungo, un farmaco per la fibrosi cistica riduce il QT in pazienti selezionati

Una combinazione farmacologica già utilizzata nella fibrosi cistica ha mostrato la capacità di ridurre l’intervallo QT in pazienti selezionati con sindrome del QT lungo di tipo 2 (LQT2). È quanto emerge dallo studio clinico di fase 2 MAST2, condotto da ricercatori italiani e pubblicato sull’European Heart Journal. La sperimentazione ha valutato lumacaftor in combinazione con ivacaftor in 16 adulti portatori di specifiche varianti del gene KCNH2.

Il gene codifica per il canale cardiaco del potassio hERG, coinvolto nell’attività elettrica del cuore. In alcune varianti patologiche, la proteina mutata presenta un difetto di “trafficking” e non riesce a raggiungere correttamente la membrana cellulare. L’alterazione contribuisce al prolungamento dell’intervallo QT e all’aumento del rischio di aritmie.

Nel trial, coordinato da Lia Crotti e Peter Schwartz dell’IRCCS Istituto Auxologico Italiano, i 16 pazienti sono stati trattati per sette giorni in ambiente ospedaliero. Durante il periodo sono stati sottoposti a monitoraggio elettrocardiografico continuo, ECG seriati, Holter a dodici derivazioni e telemetria.

Secondo i risultati riportati, il trattamento è risultato sicuro e ha determinato una riduzione statisticamente significativa dell’intervallo QT. L’effetto è stato più evidente nei pazienti che presentavano inizialmente un QT corretto più lungo, associato a un maggiore rischio aritmico. Gli autori sottolineano tuttavia che la riduzione del QT indica un potenziale beneficio sul rischio di aritmie, che dovrà essere verificato in ulteriori studi.

La sperimentazione clinica è stata affiancata da una componente traslazionale. Per i primi cinque partecipanti sono stati generati cardiomiociti derivati da cellule staminali pluripotenti indotte. I modelli cellulari, sviluppati nell'ambito della ricerca coordinata da Massimiliano Gnecchi, della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo e dell’Università di Pavia, sono stati utilizzati per valutare direttamente l’effetto della terapia sul canale hERG. Le risposte osservate nelle cellule sono risultate concordanti con quelle rilevate nei pazienti.

«La concordanza osservata tra risultati cellulari e clinici sostiene la possibilità di sviluppare, per alcune aritmie ereditarie, strategie terapeutiche basate sul meccanismo specifico determinato dalla singola variante genetica», spiega Crotti, direttrice della Scuola di specializzazione in Medicina dello sport e dell’esercizio fisico dell’Università di Milano-Bicocca e dell’Unità operativa di Riabilitazione cardiologica dell’Auxologico San Luca di Milano.

La scelta di lumacaftor deriva da un percorso di ricerca avviato diversi anni fa. La molecola è utilizzata nella fibrosi cistica per correggere specifici difetti di trafficking delle proteine. Nel 2018 i ricercatori avevano osservato sperimentalmente la capacità del farmaco di correggere un difetto analogo nelle cellule cardiache di pazienti con LQT2.

«Abbiamo cercato tra le molecole note per correggere questo tipo di difetti e abbiamo scelto il lumacaftor», spiega Schwartz, direttore del Centro per lo studio e la cura delle aritmie cardiache di origine genetica di Auxologico. Il passaggio successivo è stato verificare nell’uomo quanto osservato nei modelli cellulari.

Lo studio MAST2 è stato interamente finanziato dall’Agenzia italiana del farmaco (AIFA) attraverso un grant. Hanno partecipato Istituto Auxologico Italiano IRCCS, Università degli Studi di Milano-Bicocca, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo e Università degli Studi di Pavia.