Immunoterapia oncologica: cellule Natural Killer ingegnerizzate contrastano l’evasione tumorale

Uno studio internazionale coordinato dall'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e pubblicato su Signal Transduction and Targeted Therapy descrive una nuova piattaforma di cellule Natural Killer (NK) geneticamente modificate, progettata per superare simultaneamente tre dei principali meccanismi con cui i tumori eludono la risposta immunitaria. I risultati, ottenuti in sistemi sperimentali preclinici, rappresentano una prova di principio per lo sviluppo di immunoterapie cellulari "pronte all'uso", potenzialmente producibili su larga scala.

Le cellule Natural Killer sono linfociti dell'immunità innata che rappresentano una prima linea di difesa contro cellule infettate da virus e cellule tumorali, con capacità di riconoscimento ed eliminazione fin dal primo incontro e senza necessità di sensibilizzazione previa. Molti tumori riescono tuttavia a neutralizzarne l'attività attraverso il microambiente tumorale, attivando contemporaneamente più meccanismi di evasione immunitaria.

Come spiega Paola Vacca, responsabile dell'Unità di Cellule Linfoidi dell'Immunità Innata del Bambino Gesù e Principal Investigator dello studio: «Uno dei principali ostacoli nello sviluppo delle immunoterapie è la capacità dei tumori di attivare contemporaneamente più meccanismi di evasione immunitaria. Per questo abbiamo sviluppato una piattaforma innovativa di cellule NK multifunzionali, progettate per contrastare diverse strategie utilizzate dal tumore per sfuggire al controllo del sistema immunitario.»

Le cellule NK ingegnerizzate integrano tre funzioni distinte. La prima consente di riconoscere e attaccare le cellule tumorali che esprimono PD-L1, lo "scudo molecolare" utilizzato da numerosi tumori per inattivare la risposta immunitaria. La seconda permette di neutralizzare il sistema HLA-E/NKG2A, uno dei principali meccanismi con cui i tumori bloccano l'attività delle cellule NK. La terza consiste nella produzione autonoma di IL-15, citochina che favorisce la sopravvivenza, la proliferazione e il mantenimento dell'attività funzionale delle cellule nel tempo.

Vacca sottolinea il carattere distintivo dell'approccio: «L'elemento distintivo della nostra strategia è la capacità di combinare in una singola piattaforma il riconoscimento del tumore, il superamento dell'immunosoppressione e il mantenimento della funzionalità delle cellule NK. È un approccio che punta a renderle più efficaci, più resistenti e più durature nel tempo.»

La piattaforma è stata valutata in sistemi sperimentali che riproducono diverse neoplasie pediatriche e dell'adulto: neuroblastoma, medulloblastoma, leucemie e adenocarcinoma pancreatico. Le cellule NK ingegnerizzate hanno mostrato una significativa attività antitumorale e una maggiore capacità di persistenza, mantenendo la propria efficacia anche nei tumori caratterizzati da elevati livelli di immunosoppressione, una delle principali cause di mancata risposta alle attuali immunoterapie.

Il prossimo passo del gruppo di ricerca sarà proseguire lo sviluppo traslazionale della piattaforma per avvicinare le cellule NK ingegnerizzate alla sperimentazione clinica. Come conclude Vacca: «Questa ricerca apre prospettive molto promettenti per il futuro dell'immunoterapia. Sebbene siano necessari ulteriori studi per trasferire questi risultati alla pratica clinica, le evidenze ottenute dimostrano il potenziale di una nuova generazione di cellule NK progettate per affrontare alcune delle principali sfide poste dal microambiente tumorale.»