Tumori, un test del sangue individua più malattie insieme. Ecco come funziona

Un semplice esame del sangue potrebbe, in futuro, consentire di individuare contemporaneamente tumori, malattie epatiche e segnali di danno d’organo. È l’obiettivo di MethylScan, un test su sangue periferico che consente il rilevamento simultaneo di tumori multipli, epatopatie e disfunzioni d'organo analizzando i pattern di metilazione del DNA libero circolante (cell-free DNA, cfDNA) sviluppato da ricercatori dell’Università della California di Los Angeles (UCLA). Lo studio, pubblicato su Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), propone un approccio innovativo alla biopsia liquida, con l’obiettivo di rendere lo screening precoce più accessibile e meno costoso.

Il principio non è nuovo: le liquid biopsy esistenti si basano già sulla rilevazione di mutazioni somatiche nel cfDNA tumorale, ma presentano limiti importanti: si concentrano su un numero ristretto di alterazioni genetiche, richiedono sequenziamento profondo e costoso, e sono orientate a singole indicazioni cliniche. Nelle persone sane, circa l'85% del cfDNA proviene dalle cellule ematiche, generando un rumore di fondo sostanziale che può mascherare il segnale proveniente da tumori o organi malati. MethylScan affronta questo problema con un approccio epigenomico. Invece di cercare mutazioni, analizza i pattern di metilazione del DNA, modifiche chimiche che regolano l’attività genica e che cambiano quando un tessuto diventa patologico. Il metodo combina la digestione con enzimi di restrizione metilazione-sensibili (MSRE) con un pannello custom di ibridazione genome-wide, per arricchire il campione in cfDNA ipermetilato proveniente da tessuti solidi, inclusi quelli potenzialmente patologici, riducendo il rumore di fondo ematico prima del sequenziamento. In questo modo si migliora il rapporto segnale-rumore e si facilita l’identificazione di alterazioni anche a basse concentrazioni. Poiché ogni organo presenta una firma epigenetica distinta, l’analisi consente anche di risalire al tessuto di origine del segnale, un aspetto cruciale per l’applicazione clinica.

Per valutare l'accuratezza di MethylScan, i ricercatori hanno analizzato campioni ematici di 1.061 persone: pazienti con tumori di fegato, polmone, ovaio e stomaco; soggetti con epatopatie da HBV, HCV, malattia epatica alcolica e steatoepatite metabolica (MASLD); pazienti con noduli polmonari benigni; e controlli sani. Algoritmi di machine learning sono stati poi applicati per decodificare i complessi pattern di metilazione. I risultati mostrano una specificità del 98%, indicando un basso tasso di falsi positivi. In questo contesto, il test è stato in grado di rilevare circa il 63% dei tumori complessivi e il 55% dei tumori in fase precoce. Nella sorveglianza dell’epatocarcinoma nei soggetti ad alto rischio, ha identificato quasi l’80% dei casi mantenendo una specificità superiore al 90%. Inoltre, MethylScan ha dimostrato la capacità di distinguere tra diversi tipi di epatopatia, classificando correttamente circa l’85% dei pazienti, con possibili implicazioni nella riduzione del ricorso a biopsie epatiche invasive. Per la sorveglianza dell'epatocarcinoma nelle popolazioni ad alto rischio (cirrosi, HBV): il test ha individuato quasi l'80% dei casi di epatocarcinoma con una specificità superiore al 90%, mentre per il test è risultato in grado di distinguere tra diversi tipi di epatopatia, incluse l'epatite virale e la malattia epatica metabolica, classificando correttamente circa l'85% dei pazienti, con potenziali implicazioni nella riduzione del ricorso alla biopsia epatica invasiva.

Un elemento particolarmente rilevante è la capacità di identificare il cosiddetto tissue of origin, ovvero l’organo da cui proviene il segnale patologico. Questo aspetto è fondamentale nella pratica clinica, perché consente di indirizzare in modo mirato gli esami di approfondimento, come imaging o altre indagini diagnostiche. Rimuovendo il rumore di fondo, i ricercatori riescono a ridurre drasticamente la quantità di sequenziamento necessaria, abbassando i costi e mantenendo la sensibilità. Per raggiungere una profondità di sequenziamento efficace di 300× per campione sono sufficienti 5 Gb di dati, con un costo potenziale inferiore a 20 dollari se il prezzo per gigabase è sotto i 4 dollari. Si tratta di un salto qualitativo rispetto ai test mutazionali attuali, che spesso richiedono sequenziamenti più profondi e costosi. Gli autori sottolineano che si tratta di risultati preliminari e che saranno necessari studi prospettici su larga scala per confermare l’efficacia del test in contesti di screening reale. Le performance potrebbero inoltre variare in funzione della popolazione analizzata e della qualità dei dati utilizzati per l’addestramento dei modelli. Ciononostante, le implicazioni sono rilevanti soprattutto in ambito epatologico e oncologico preventivo: l'approccio potrebbe trasformare il rilevamento precoce delle malattie e il monitoraggio della salute in diversi contesti clinici, grazie alla possibilità di identificare simultaneamente varie condizioni patologiche a costi accessibili.