CML Academy, corso residenziale Edra sul trattamento della leucemia mieloide cronica

Nonostante i notevoli progressi terapeutici, la leucemia mieloide cronica (LMC) costituisce per la sua tendenza alla recidiva una sfida costante per gli ematologi. Per questo motivo, il tema del trattamento della CML è stato affrontato in modo approfondito nel corso residenziale "CML Academy" organizzato da Edra. L'evento si è articolato in tre distinti moduli, ciascuno composto da due giornate, e ha visto la partecipazione di esperti nel campo dell'ematologia.

La LMC è una patologia neoplastica del sangue fortemente associata al cromosoma Philadelphia, un'anomalia genetica specifica. Questa anomalia è causata dalla traslocazione reciproca tra i cromosomi 9 e 22, che porta alla fusione dei geni BCR (Break Cluster Region) e ABL (Abelson proto-oncogene). Questa fusione forma il gene ibrido BCR-ABL1, che codifica per una tirosina chinasi costitutivamente attiva, la quale stimola la proliferazione delle cellule mieloidi e inibisce l'apoptosi (morte cellulare programmata). Questo porta alla crescita incontrollata delle cellule leucemiche nella LMC. Tuttavia, esistono rare varianti della LMC dove il cromosoma Philadelphia non è presente. In questi casi, la malattia può essere diagnosticata come LMC atipica, ma queste varianti sono molto meno comuni e generalmente non rispondono agli stessi trattamenti mirati contro la proteina BCR-ABL1.

Durante il primo modulo, Fabrizio Pane dell'Università Federico II di Napoli ha presentato i risultati dello studio ASCEMBL condotto con asciminib per il trattamento della CML. L'asciminib è un inibitore della tirosina chinasi (TKI), ovvero dell'attività della proteina BCR-ABL1, fondamentale per la proliferazione delle cellule leucemiche nella CML. Nei pazienti trattati con asciminib 40 mg BID, il 50.0% ha continuato il trattamento, con un'interruzione del 16.7% a causa di eventi avversi. In quelli trattati con 80 mg QD, il 52.9% ha proseguito la terapia, con un'interruzione dell'11.8%. Il trial ha evidenziato che le risposte molecolari profonde, definite come MR^4 e MR^4.5 (riduzione di 4 e 4.5 logaritmi dei livelli di trascritto BCR-ABL1), sono aumentate nel tempo, raggiungendo rispettivamente il 30.2% e il 36.8% alla settimana 264. La durata del trattamento con asciminib è risultata essere notevolmente più lunga rispetto ai precedenti trattamenti con TKI, con risposte molecolari significative e un profilo di sicurezza accettabile.

Sempre nella prima giornata, Carmen Fava dell'AO Ordine Mauriziano di Torino e Università di Torino ha discusso la gestione del paziente con LMC secondo le linee guida European LeukemiaNet (ELN) e Gruppo Italiano Malattie Ematologiche dell'Adulto (GIMEMA), focalizzandosi sui criteri di resistenza. La scelta di un TKI di seconda linea deve essere guidata dal profilo di sensibilità specifico delle mutazioni di BCR-ABL1. Per esempio, solo il ponatinib è efficace contro la mutazione T315I. In caso di risposta subottimale a due o più TKI, si raccomanda un trapianto allogenico di cellule staminali. L'analisi delle mutazioni BCR::ABL1 TKD (Tirosin chinasi Domain) è fondamentale in caso di fallimento o avviso alla terapia con TKI di prima o seconda linea. Non è indicata al momento della diagnosi o in caso di fallimento dopo la remissione senza trattamento (TFR), a meno che i pazienti non raggiungano una risposta molecolare maggiore (MMR) entro 3-6 mesi dalla ripresa della terapia TKI. Studi comparativi hanno mostrato che il ponatinib ha tassi di sopravvivenza libera da progressione (PFS) e di sopravvivenza globale (OS) superiori rispetto ai TKI di seconda generazione.

Un caso clinico presentato da Annalisa Biagi della UOC Ematologia con Trapianto dell'Ospedale S.M. Goretti – AUSL Latina, ha evidenziato l’iter terapeutico di un paziente resistente a imatinib e nilotinib che poi ha iniziato il trattamento con asciminib. Il paziente sta attualmente proseguendo il trattamento con buoni risultati, dimostrando l'efficacia e la tollerabilità di asciminib in contesti di resistenza multipla.

Nel secondo giorno di lavori, Jacqueline Ferrari della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo - Università di Pavia ha esposto il caso di un paziente intollerante ai TKI. Erika Morsia, Ricercatrice DISCLIMO - Università Politecnica delle Marche, ha presentato un ulteriore ‘case report’ evidenziando le indicazioni di trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) nella CML: per un paziente che è resistente alla terapia iniziale con un TKI di seconda generazione (2GTKI), data come prima o seconda linea, la probabilità di ottenere una risposta duratura con un altro 2GTKI è bassa, e dovrebbero essere considerati il ponatinib o un agente sperimentale. A questo punto, il paziente dovrebbe essere valutato per un trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT) e dovrebbe essere avviata una ricerca di un donatore. La mancata risposta al ponatinib dopo 3 mesi di trattamento indica un alto rischio di progressione per il paziente, e si consiglia un trapianto precoce.

Infine, Mario Tiribelli della Clinica Ematologica di Udine ha presentato gli scenari terapeutici presenti e futuri, descrivendo il meccanismo d’azione dei TKI, compresi i due tipi di inibitori di tirosin chinasi. Ha esplorato nuovi scenari terapeutici, inclusi i cambi di terapia a seconda e terza linea, e la gestione degli eventi cardiovascolari. Ha sottolineato come non esistano TKI "buoni" o "cattivi", ma che tutti i pazienti con CML debbano trattare i fattori di rischio cardiovascolare, come l’ipertensione arteriosa e le dislipidemie. Tiribelli ha anche discusso la gestione dei pazienti intolleranti, evidenziando che i fattori di rischio cardiovascolare nei pazienti con CML aumentano nel tempo, e l'importanza di un approccio multidisciplinare (MDA) nella gestione della CML. Questo approccio consente di assistere i pazienti durante tutte le fasi della malattia, migliorando la risposta ai trattamenti e promuovendo l'accesso tempestivo a terapie riabilitative e di supporto.

Arturo Zenorini