Miastenia gravis generalizzata, inibizione prolungata del complemento: nuovo paradigma in terapia

Una novità terapeutica per la miastenia gravis generalizzata (gMG) che va incontro alle esigenze di pazienti, neurologi e servizio sanitario. Si tratta di ravulizumab, anticorpo monoclonale anti-componente 5 (C5) del complemento, da poco approvato dall’Agenzia italiana del farmaco (AIFA) e rimborsato per il trattamento in add-on alla terapia standard dei pazienti adulti affetti da gMG positivi agli anticorpi anti-AChR, oltre che per la sindrome emolitico-uremica atipica, l’emoglobinuria parossistica notturna e NMOSD positiva agli anticorpi anti-AQP4.

La disponibilità di questo farmaco, dimostratosi altamente efficace e sicuro come evidenziato dallo studio registrativo e dalle evidenze real-world, pone la necessità di una riflessione da parte del mondo clinico sulla strategia di gestione ottimale dei pazienti affetti da questa rara patologia neurologica. Proprio per questo, a Milano, si è tenuto un convegno che ha riunito per due giorni 200 tra esperti italiani nel campo della miastenia gravis.

Una malattia dal forte impatto sulla vita dei pazienti

Nella maggior parte dei casi i pazienti manifestano un coinvolgimento oculare con diplopia e/o ptosi come sintomi di esordio e oltre l’80% dei pazienti sviluppa in seguito un coinvolgimento muscolare generalizzato entro i primi 3 anni.

Renato Mantegazza, neurologo emerito Istituto Carlo Besta, Milano e responsabile scientifico dell’evento meneghino, spiega come la malattia sia causata da autoanticorpi diretti contro molecole funzionalmente importanti sulla membrana post-sinaptica della giunzione neuromuscolare, che compromettono la trasmissione neuromuscolare. La maggior parte dei pazienti (circa l'85%) presenta anticorpi diretti contro il recettore nicotinico dell'acetilcolina (AChR), mentre solo il 9% presenta anticorpi anti-chinasi muscolo-specifica (MuSK) e l'1% ha anticorpi anti-proteina 4 correlata al recettore delle lipoproteine (LRP4). La produzione di anticorpi è conseguenza di una reazione immunitaria mediata da linfociti. Gli anticorpi hanno quattro meccanismi di azione patogena:

• Attivazione del complemento

• Aumento della degradazione dell'AChR

• Blocco funzionale dell'AChR

• Inibizione del clustering dell'AChR nella giunzione neuromuscolare

Tra questi meccanismi, la ricerca ha evidenziato che l’attivazione del complemento è quello più rilevante ai fini dell’induzione della malattia.

Il ruolo del complemento
Come spiegato da Elena Pegoraro, professore associato di neurologia, università di Padova, gli anticorpi anti-AChR appartengono principalmente alla sottoclasse IgG1 e IgG3 e sono quindi in grado di attivare la cascata del complemento. Il complemento è un sistema che fa parte della risposta immunitaria, strutturato in reazioni a cascata, nel senso che dopo l’attivazione procede tramite una serie di scissioni (dette clivaggi) proteolitiche in sequenza delle sue componenti. Nella cosiddetta via classica della cascata del complemento, le componenti precoci di questo sistema giocano un ruolo fondamentale per l’opsonizzazione di microrganismi e la clearance degli immunocomplessi. La via terminale della cascata del complemento prende avvio dalla scissione della componente 5 (C5), responsabile di una risposta proinfiammatoria, di un aumento di permeabilità vascolare, di una contrazione delle cellule muscolari lisce e del reclutamento linfocitario.

Nella MG, l’attivazione del complemento da parte degli autoanticorpi, porta al clivaggio di C5 in C5a e C5b e quindi all’attivazione delle frazioni a valle della cascata che culmina nella formazione del complesso di attacco alla membrana cellulare (MAC) cioè della formazione di pori litici nella membrana post-sinaptica della giunzione neuromuscolare (NMJ), con rottura delle pliche postsinaptiche, perdita e dispersione degli AChR.

Fisiopatologia dell'attivazione del complemento nella MG: gli anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina (Ach) (AChR) attivano la cascata del complemento attraverso la via classica legando C1q al dominio Fc. La successiva formazione di C5 convertasi innesca la via terminale che alla fine porta alla formazione del complesso di attacco alla membrana (MAC), un poro litico sulla membrana postsinaptica. Modificato da Vanoli F, Mantegazza R. (2023) Ravulizumab for thetreatment of myasthenia gravis, Expert Opinion on Biological Therapy. 23:3, 235-241. (2023) Ravulizumab for thetreatment of myasthenia gravis, Expert Opinion on Biological Therapy, 23:3, 235-241

Le risposte della ricerca

I dati degli studi clinici su ravulizumab

Nello studio è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio totale MG-ADL alla settimana 26 nel gruppo trattato con ravulizumab rispetto a placebo (-3,1 contro -1,4 rispettivamente; p < 0,001). Inoltre, ravulizumab è risultato superiore rispetto al placebo nel ridurre il punteggio totale del QMG alla settimana 26 rispetto a placebo (-2,8 contro -0,8 rispettivamente; p < 0,001). Sono stati osservati miglioramenti sia nei punteggi MG-ADL che QMG entro 1 settimana e il beneficio è stato mantenuto fino alla settimana 26. Inoltre, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con ravulizumab ha riscontrato un miglioramento di 5 punti o più nei punteggi totali QMG rispetto al gruppo placebo (30,0% contro 11,3%; p = 0,005).

Da notare che ravulizumab ha consentito un risparmio dell’uso di steroidi per controllare la malattia, aspetto rilevante considerati gli effetti collaterali di questa classe di farmaci.

In merito alla safety, i dati dello studio CHAMPION MG non hanno rilevato alcuna differenza significativa negli eventi avversi tra i gruppi di trattamento e ravulizumab ha mostrato un buon profilo di tollerabilità. Nella fase RCP l'evento avverso più frequente è stata la cefalea (19% dei pazienti nel gruppo ravulizumab e 16% dei pazienti nel gruppo placebo).
Un’analisi ad interim della fase di estensione ha mostrato uguali efficacia e sicurezza a 60 settimane di follow-up.

Secondo Mantegazza, sulla base di questi dati, è molto probabile che, nei prossimi anni, ravulizumab diventerà uno dei principali immunosoppressori selettivi di scelta per la gMG AChR+.

Vantaggi per gli stakeholder in Sanità