MASLD/MASH, nuove linee guida AISF. Come cambia la terapia farmacologica

L'Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) ha pubblicato su Digestive and Liver Disease una practice guidance aggiornata al 2026 sul trattamento farmacologico della malattia steatosica epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) e della steatoepatite (MASH), con raccomandazioni operative per la selezione e il monitoraggio dei pazienti candidabili alle terapie di recente approvazione.

Il documento si inserisce in un contesto epidemiologico in rapida evoluzione: i dati italiani documentano una prevalenza di MASLD del 48% nella popolazione generale, con picchi del 59,6% nei pazienti con diabete di tipo 2 e del 97% nei soggetti con obesità grave. La progressione verso la fibrosi avanzata interessa il 20-30% dei pazienti con MASLD, con implicazioni significative in termini di rischio di cirrosi, carcinoma epatocellulare e mortalità cardiovascolare.

Sul fronte terapeutico, Resmetirom e Semaglutide rappresentano i primi agenti a soddisfare entrambi gli endpoint istologici primari in trial di fase 3 per pazienti con MASH e fibrosi F2-F3. Resmetirom, agonista selettivo del recettore beta dell'ormone tiroideo, ha ottenuto l’approvazione condizionata FDA nel marzo 2024 e da EMA nel giugno 2025; nello studio MAESTRO-NASH ha indotto risoluzione della MASH nel 25,9-29,9% dei pazienti rispetto al 9,7% con placebo, e miglioramento della fibrosi di almeno uno stadio nel 25,9% rispetto al 14,2% con placebo. Semaglutide 2,4 mg settimanale ha ricevuto l’approvazione condizionata FDA nell'agosto 2025, sulla base dei dati dello studio ESSENCE, che ha mostrato risoluzione della MASH nel 62,9% dei trattati e miglioramento della fibrosi nel 36,8% contro il 34,3 e 22,4% del placebo rispettivamente, con una riduzione media del peso corporeo dell'8,5%.

Il documento introduce il framework operativo AISF STEPS-MASH, articolato in cinque fasi: identificazione della steatosi (con ecografia o CAP ≥248 dB/m), valutazione della fibrosi tramite elastografia epatica (LSM ≥8 kPa per F2, ≥10 kPa per F3, con esclusione di valori >20 kPa indicativi di cirrosi), esclusione di controindicazioni e interazioni farmacologiche, monitoraggio dell'efficacia e sorveglianza della sicurezza. Sul piano pratico, la guidance specifica che l'attuale scheda tecnica di Resmetirom non richiede biopsia epatica per la selezione del paziente, aprendo all'utilizzo degli strumenti non invasivi nella pratica corrente, sebbene con le cautele legate alla mancanza di validazione formale in questa indicazione.

Tra le indicazioni di rilievo clinico immediato: per Resmetirom il dosaggio è condizionato dal peso corporeo (100 mg per ≥100 kg, 80 mg per <100 kg) e sono richiesti controlli della funzionalità tiroidea basale; l'associazione con inibitori forti del CYP2C8 come gemfibrozil è controindicata, mentre le statine richiedono riduzione di dose (rosuvastatin e simvastatina non oltre 20 mg/die, atorvastatina e pravastatina non oltre 40 mg/die). Per Semaglutide, le controindicazioni assolute includono storia personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o MEN-2; la gestione degli effetti gastrointestinali prevede un modulazione graduale del dosaggio, aggiustamenti dietetici e, se necessario, terapia sintomatica. Nei pazienti in attesa di procedure chirurgiche, il documento raccomanda di informare il team anestesiologico per il rischio di aspirazione legato al rallentamento dello svuotamento gastrico.

Per i pazienti con MASLD senza fibrosi significativa ma con diabete di tipo 2 e/o obesità, il documento supporta l'impiego di Semaglutide e Tirzepatide in considerazione dei benefici documentati su steatosi, enzimi epatici e profilo cardiometabolico, pur riconoscendo la disponibilità di dati a lungo termine più consolidati per Semaglutide. Il monitoraggio della risposta al trattamento è indicato a 6-12 mesi, con soglie di riferimento di riduzione dell'LSM ≥20%, miglioramento dell'ALT e calo ponderale ≥5% per i pazienti in terapia con GLP-1 RA