Long Covid, fluvoxamina riduce la fatica. I dati del trial randomizzato

La fluvoxamina, un antidepressivo SSRI già in commercio a basso costo, può essere un'opzione terapeutica efficace per la gestione della fatica da long COVID, aprendo uno scenario inedito per i clinici che gestiscono questa popolazione. È questo il risultato principale dello studio REVIVE-TOGETHER, pubblicato su Annals of Internal Medicine.

Il trial ha arruolato 399 adulti in 22 centri ambulatoriali brasiliani tra ottobre 2023 e febbraio 2025, randomizzati in tre bracci in rapporto 1:1:1: fluvoxamina 100 mg due volte al giorno, metformina 750 mg due volte al giorno, o placebo per 60 giorni. Erano eleggibili i pazienti con fatica di nuova insorgenza o in peggioramento persistente da 90 giorni a meno di 12 mesi dall'infezione Covid confermata, esclusi i pazienti con diagnosi di disturbo depressivo maggiore o in terapia con antidepressivi, encefalomielite mialgica/sindrome da fatica cronica preesistente, diabete e disautonomia non correlata a SARS-CoV-2; ammessi invece i pazienti con sintomi depressivi in assenza di diagnosi formale, scelta metodologica fatta per rispecchiare la reale comorbilità nella popolazione con long COVID.

I ricercatori hanno valutato la Fatigue Severity Scale (FSS), uno degli strumenti più utilizzati e validati per misurare la fatica in condizioni croniche, sindromi post-virali, sclerosi multipla, lupus, tra le altre, ed è considerato sensibile alle variazioni nel tempo, caratteristica che lo rende adatto ai trial clinici.

I risultati mostrano come la fluvoxamina abbia mostrato una riduzione significativa del punteggio FSS dopo 60 giorni, mantenendo un effetto sostenuto anche al giorno 90. Miglioramenti significativi sono stati documentati anche sulla qualità della vita a tutti i time point.

Il braccio metformina è stato invece interrotto precocemente per futilità del trattamento: a 60 giorni i pazienti non mostravano effetti significativi su nessun endpoint analizzando, rendendo il rapporto rischio-beneficio non vantaggioso per giustificare il trattamento. Il dato è clinicamente importante perché ribalta le aspettative generate da studi precedenti che avevano attribuito alla metformina un ruolo profilattico nella fase acuta: prevenire il long COVID e trattarne la fatica una volta instaurata sono evidentemente due obiettivi farmacologicamente distinti.

Anche il profilo di sicurezza è risultato favorevole: si sono registrati eventi avversi (tra i più comuni sono nausea, insonnia e sonnolenza) nel 20,0% del braccio fluvoxamina contro il 28,8% del braccio metformina e il 29,7% del placebo senza alcun decesso correlato al trattamento.

Gli autori hanno cercato di controllare il possibile effetto “antidepressivo”: l’effetto non sembrava dipendere dal livello iniziale di ansia o depressione. Però non hanno usato valutazioni psichiatriche approfondite né biomarcatori, elementi che avrebbero potuto chiarire i meccanismi sottostanti, quindi, saranno necessari ulteriori studi per approfondire la questione.

I risultati del trial aprono uno scenario concreto: per la prima volta i clinici dispongono di un farmaco per la gestione della fatica da long COVID, condizione che colpisce circa 65 milioni di persone nel mondo e per la quale le linee guida si limitano tuttora al supporto sintomatico. Il fatto che si tratti di un farmaco disponibile, economico e con sicurezza nota rende il farmaco facilmente utilizzabile nella pratica clinica. Saranno però necessari ulteriori studi clinici che amplino la platea e la diversità dei pazienti trattati, che stabiliscano la durata ottimale del trattamento e che indaghino i meccanismi molecolari alla base della risposta per inserire il farmaco in linee guida ufficiali.

La decisione terapeutica al momento resta affidata alla valutazione individuale del clinico, che deve valutare tutte le opportunità e le interazioni farmacologiche; tuttavia, i dati di questo trial forniscono, per la prima volta una base su cui fondare queste decisioni.