Disturbi del neurosviluppo, scoperto un gene responsabile fino al 10% delle forme recessive

I Ricercatori dell'Istituto Superiore di Sanità (ISS) e dell'Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, in collaborazione con la Icahn School of Medicine at Mount Sinai, la Stanford University e una vasta rete di centri europei, hanno identificato nel gene non codificante RNU2-2 la causa di una quota significativa (fino al 10%) delle forme recessive di disturbi del neurosviluppo. I risultati sono pubblicati su Nature Genetics. Una scoperta che potrebbe cambiare il percorso diagnostico di migliaia di bambini con disturbi del neurosviluppo di origine ignota.

Al centro della scoperta c'è U2-2, una corta sequenza di RNA non codificante prodotta dal gene RNU2-2, componente essenziale dello spliceosoma. Nei bambini affetti da alcune forme di neurosviluppo, la quasi totale assenza di questo RNA compromette il corretto sviluppo cerebrale.

La malattia si caratterizza per un'ampia variabilità clinica, probabilmente in relazione al tipo specifico di variante genetica. Le manifestazioni più frequenti includono ipotonia, ritardi dello sviluppo psicomotorio e difficoltà del linguaggio. A seconda della gravità, il quadro può comprendere lievi difficoltà di apprendimento o tratti dello spettro autistico, ma anche epilessia, disturbi del movimento e difficoltà nella deambulazione. Le neuroimmagini cerebrali possono risultare inizialmente nella norma, per mostrare alterazioni solo nel tempo — un elemento che può ritardare ulteriormente il riconoscimento della causa sottostante. Nei casi più severi si associano anche difficoltà di alimentazione e problemi respiratori.

La scoperta si inserisce in un filone di ricerca ancora giovane ma promettente. RNU2-2 non è il primo RNA non codificante implicato in una malattia del neurosviluppo: già in precedenza era stato identificato RNU4-2 come causa di disturbi simili. Come sottolinea Marco Tartaglia, responsabile della Genetica molecolare e Genomica funzionale del Bambino Gesù e coordinatore del team, «per la prima volta RNA non codificanti emergono come cause relativamente frequenti di malattie monogeniche», e «è ragionevole aspettarsi che mutazioni che coinvolgono questi e altri geni non codificanti proteine possano spiegare una quota considerevole delle malattie che rimangono ancora oggi senza diagnosi».

Il meccanismo di trasmissione è autosomico recessivo: i bambini malati ereditano tipicamente una copia alterata del gene da ciascun genitore sano portatore, con un rischio di ricorrenza del 25% per ogni gravidanza successiva.

Per il clinico che segue bambini con disabilità intellettiva o disturbi del neurosviluppo, questa scoperta ha ricadute pratiche immediate. Conoscere il difetto genetico alla base del disturbo consente di evitare un lungo e costoso iter di esami strumentali e genetici non mirati, riducendo i tempi della cosiddetta "odissea diagnostica" che caratterizza molte famiglie con bambini affetti da malattie rare.

Sul fronte del counseling, l'identificazione del gene è particolarmente rilevante per la pianificazione riproduttiva: se entrambi i genitori risultano portatori di un allele RNU2-2 alterato, è possibile offrire diagnosi genetica prenatale o pre-impianto. Infine, avere una diagnosi molecolare precisa è il prerequisito indispensabile per l'accesso a eventuali sperimentazioni terapeutiche future.

Alessandro Bruselles, ricercatore ISS e co-autore dello studio, aggiunge come la scoperta «apre nuove prospettive per comprendere il ruolo delle regioni del genoma che non codificano per proteine, ancora poco esplorate come causa di malattia» — un invito a includere sistematicamente queste regioni nei pannelli diagnostici di nuova generazione.