Diabete e controllo del peso, farmaci GLP-1 orali a confronto

Per la prima volta due agonisti del recettore GLP-1 in formulazione orale sono stati messi a confronto diretto in uno studio di fase III. I risultati dell'ACHIEVE-3, pubblicati su The Lancet, mostrano che orforglipron — molecola in sviluppo da parte di Eli Lilly — ha ottenuto riduzioni di HbA1c significativamente maggiori rispetto a semaglutide orale.

Su 1.698 partecipanti, entrambe le dosi testate (12 mg e 36 mg) hanno soddisfatto il criterio primario di non inferiorità e dimostrato superiorità rispetto a entrambe le dosi di semaglutide. I criteri di inclusione prevedevano HbA1c tra 7,0% e 10,5%, BMI ≥25 e terapia con metformina ad almeno 1.500 mg/die. I partecipanti sono stati randomizzati 1:1:1:1 con un periodo di 52 settimane di trattamento.

La riduzione dell'HbA1c a 52 settimane si è ridotta del 1,71% e del 1,91% con orforglipron 12 mg e 36 mg, rispettivamente, contro l’1,23% e l’1,47% con semaglutide 7 mg e 14 mg. Il beneficio glicemico è emerso già alla settimana 4 e si è mantenuto per tutta la durata dello studio.

Alla settimana 52, la quota di pazienti che ha raggiunto valori soglia di controllo glicemico raggiunto è risultata consistentemente superiore rispetto al braccio semaglutide: il 72-76% ha ottenuto un'HbA1c inferiore al 7% (vs 54-64% con semaglutide), il 63-68% ha raggiunto valori sotto 6,5% (vs 38-48%) e il 21-31% ha normalizzato la glicemia sotto 5,7% (vs 7-12%). Nei pazienti con HbA1c basale superiore a 8%, orforglipron ha prodotto riduzioni da −2,1 a −2,6 punti percentuali rispetto a −1,7/−2,0 con semaglutide.

Orforglipron ha determinato anche una maggiore riduzione del peso corporeo: −6,1%/−8,2% contro un −3,9%/−5,3% con semaglutide. Tra gli endpoint secondari a favore di orforglipron figurano la riduzione della glicemia a digiuno, dei trigliceridi, del colesterolo totale, della circonferenza addominale e della pressione arteriosa sistolica.

Sul fronte della sicurezza, gli effetti avversi gastrointestinali sono stati più frequenti con orforglipron (58-59% vs 37-45%), con una quota maggiore di interruzioni del trattamento (9-10% vs 4-5%). Si è osservato anche un incremento più marcato della frequenza cardiaca (+3,7/+4,7 bpm vs +1/+1,5 bpm), sebbene l'incidenza di tachicardia persistente fosse sovrapponibile tra i gruppi.

Un elemento differenziante di rilievo pratico è la modalità di assunzione. Orforglipron può essere somministrato senza le limitazioni che caratterizzano semaglutide orale, la quale richiede la somministrazione a stomaco vuoto con acqua, seguita da un'attesa di almeno 30 minuti prima di assumere altri alimenti, bevande o farmaci. Tale vincolo, secondo gli autori, può incidere significativamente sulla persistenza terapeutica nel mondo reale.

Si tratta del terzo studio del programma clinico su orforglipron. In precedenza, la molecola aveva mostrato riduzioni di HbA1c fino a 1,48 punti percentuali in pazienti con diabete di tipo 2 in fase iniziale e riduzioni del peso fino all'11,2% in adulti con obesità. Eli Lilly prevede di presentare la domanda di approvazione alla FDA per il diabete di tipo 2 nel corso del 2026.

«Orforglipron, riducendo la circonferenza vita e migliorando la pressione sistolica e i parametri lipidici in misura maggiore rispetto a semaglutide, merita ora ulteriori indagini sul suo ruolo nella gestione del rischio cardiometabolico» afferma Julio Rosenstock, tra gli autori dello studio.

Un editoriale di commento invita a non interpretare i risultati come prova di una superiore efficacia generale di orforglipron, sottolineando piuttosto che la scelta tra i due agenti dovrebbe essere guidata dal profilo individuale del paziente: chi necessita di un controllo più intensivo potrebbe beneficiare di orforglipron, mentre chi ha come priorità la tollerabilità potrebbe preferire semaglutide orale.