Tumore pancreas, una tripla combinazione funziona nei modelli preclinici. Lo studio

Una combinazione di tre farmaci mirati ha indotto una regressione completa e duratura dell’adenocarcinoma duttale pancreatico in modelli preclinici, prevenendo l’insorgenza di resistenze. I risultati emergono da uno studio sperimentale coordinato da Mariano Barbacid, pubblicato il 2 dicembre 2025 su PNAS.

Lo studio affronta uno dei principali limiti delle terapie mirate nel tumore del pancreas, patologia caratterizzata da una sopravvivenza tra le più basse in oncologia. In particolare, nonostante i recenti progressi legati allo sviluppo degli inibitori di RAS, il beneficio clinico di questi farmaci risulta spesso compromesso dalla rapida comparsa di resistenze tumorali.

I ricercatori dimostrano che l’inibizione simultanea di tre nodi distinti della segnalazione di KRAS – a valle, a monte e su una via ortogonale – consente di superare questo ostacolo. La strategia combina un inibitore selettivo di KRAS (daraxonrasib, RMC-6236), un inibitore irreversibile della famiglia EGFR/HER2 (afatinib) e un degradatore selettivo di STAT3 (SD36).

Nei modelli murini ortotopici di adenocarcinoma duttale pancreatico indotto da mutazioni di KRAS e TP53, la tripla combinazione ha determinato una regressione completa e permanente del tumore, senza evidenza di resistenze per oltre duecento giorni dopo il trattamento. Risultati analoghi sono stati osservati sia in modelli murini geneticamente ingegnerizzati sia in xenotrapianti derivati da pazienti, in assenza di recidive tumorali.

Secondo quanto riportato dagli autori, la combinazione è risultata ben tollerata nei modelli animali, un aspetto rilevante in un contesto in cui la tossicità rappresenta uno dei principali limiti delle terapie combinate. Lo studio suggerisce che il blocco coordinato di vie di segnalazione complementari possa rappresentare una strategia efficace per prevenire l’adattamento tumorale e la selezione di cloni resistenti.

Gli stessi autori sottolineano tuttavia che i dati restano confinati all’ambito preclinico. Non sono attualmente in corso studi clinici sull’uomo con questa tripla combinazione e saranno necessari ulteriori passaggi sperimentali prima di una possibile traslazione clinica.

I risultati, concludono i ricercatori, forniscono indicazioni utili per la progettazione di nuovi studi clinici nel tumore del pancreas, con l’obiettivo di migliorare l’efficacia delle terapie mirate e contrastare uno dei meccanismi di fallimento più rilevanti in questa patologia.