Il trapianto di microbiota fecale migliora la risposta nel carcinoma renale avanzato

Il trapianto di microbiota fecale (FMT) da donatori che hanno risposto completamente all'immunoterapia può migliorare significativamente gli esiti clinici nei pazienti con carcinoma renale metastatico trattati con immunoterapia. È quanto emerge dallo studio TACITO, trial clinico randomizzato di fase 2a coordinato dall'Università Cattolica del Sacro Cuore e dalla Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, pubblicato su Nature Medicine. La ricerca, finanziata dal bando di Ricerca Finalizzata 'Giovani Ricercatori' 2018 del Ministero della Salute, aggiunge un tassello fondamentale alle crescenti evidenze che collegano il microbioma intestinale all'efficacia dell'immunoterapia oncologica.

L'immunoterapia rappresenta da tempo lo standard di trattamento per i tumori del rene, in combinazione con farmaci a bersaglio anti-angiogenetico. Tuttavia, una quota significativa di pazienti non risponde adeguatamente al trattamento o sviluppa resistenza.
È noto che il microbiota giochi un ruolo fondamentale sia nello sviluppo di alcuni tumori, che nella risposta all'immunoterapia. L'ipotesi di lavoro era che trapiantare un microbiota intestinale 'adeguato' fosse in grado di migliorare la risposta all'immunoterapia. TACITO è stato il primo trial randomizzato al mondo che ha confrontato la risposta all'immunoterapia a seguito di trapianto di microbiota da donatori che avevano risposto molto bene all'immunoterapia, versus placebo.

Lo studio randomizzato, in doppio cieco e controllato contro placebo, ha coinvolto 45 pazienti con tumore del rene avanzato alla prima linea di trattamento con immunoterapia. I partecipanti sono stati assegnati a ricevere FMT da donatori selezionati (d-FMT) oppure placebo (p-FMT), con l'obiettivo primario di valutare la percentuale di pazienti liberi da progressione di malattia a 12 mesi, come spiega Serena Porcari, prima autrice, dirigente medico presso il CEMAD della Fondazione Gemelli.

Il 70% dei pazienti trattati con d-FMT non mostrava progressione di malattia a un anno, rispetto al 41% del gruppo placebo, un trend clinicamente rilevante che non ha tuttavia raggiunto la significatività statistica per l'endpoint primario. Particolarmente promettenti sono invece risultati alcuni endpoint secondari dello studio. La sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) mediana è risultata nettamente maggiore nel gruppo che aveva ricevuto FMT: 24 mesi contro 9 mesi del gruppo di controllo, con una riduzione del rischio di progressione del 50%. Il tasso di risposta oggettiva è risultato del 52% nei pazienti trattati con d-FMT, contro il 32% dei controlli.
"Tra i risultati interessanti che abbiamo osservato è che il FMT associato all'immunoterapia dà risultati migliori nei pazienti a prognosi intermedia o sfavorevole", aggiunge la coautrice Chiara Ciccarese “Questo dato suggerisce che l'intervento sul microbiota possa essere particolarmente efficace proprio nelle popolazioni di pazienti con maggiore necessità terapeutica”.

L'analisi del microbioma ha confermato anche una maggiore diversità microbica, considerata un indicatore favorevole di salute dell'ecosistema intestinale. Un dato particolarmente interessante è che a essere risultata associata ai benefici clinici è stata la perdita di specifici ceppi batterici considerati dannosi, più che il grado complessivo di attecchimento del microbiota trapiantato. Questa osservazione suggerisce che l'effetto terapeutico non dipenda semplicemente dalla colonizzazione quantitativa del microbiota del donatore, ma piuttosto da modifiche specifiche, con l'eliminazione di ceppi potenzialmente immunosoppressivi e l'arricchimento di specie positive.

Saranno naturalmente necessari ulteriori studi, su casistiche più ampie, per confermare la validità di questo approccio e per comprendere i meccanismi biologici alla base del potenziamento della risposta all'immunoterapia nelle patologie oncologiche.

Lo studio apre prospettive concrete per l'utilizzo del microbiota come strumento terapeutico adiuvante nell'oncologia di precisione, con potenziali applicazioni estendibili ad altri tumori trattati con immunoterapia.

"Questi risultati forniscono prove ulteriori del ruolo del microbiota intestinale come modulatore della risposta all'immunoterapia e suggeriscono che il FMT da donatori selezionati possa diventare un'importante strategia complementare", conclude Gianluca Ianiro, principal investigator dello studio.