Oncologia, Botticelli: Rome trial primo studio positivo con terapie guidate dal profilo molecolare

«Il Rome Trial è il primo studio al mondo che dimostra un risultato positivo con un approccio terapeutico guidato dal profilo molecolare». A sottolinearlo intervistato da Sanità33, Andrea Botticelli, professore associato all’Università La Sapienza di Roma e direttore dell’Unità Tumore della Mammella del Policlinico Umberto I.

«Il Rome Trial nasce come uno sforzo collettivo. Ha coinvolto quarantasei centri in tutta Italia ed è stato un esempio concreto di collaborazione tra clinici e oncologi. Il sogno nasce nel 2016 ed era quello di portare la medicina di precisione a tutti i pazienti, rendendola davvero accessibile, dai centri più piccoli ai grandi centri universitari».

Un progetto che prende forma anni prima che la medicina di precisione diventi un tema centrale nel dibattito scientifico e regolatorio.«Nel 2016 non avevamo ancora approvazioni agnostiche. La prima arriverà solo nel 2017 con il pembrolizumab. Era un mondo in gran parte inesplorato». Il primo paziente viene arruolato nel 2020, in piena pandemia. «Siamo partiti nel momento più difficile, durante il Covid, e in tre anni abbiamo concluso l’arruolamento».

I risultati dello studio

Il Rome Trial è uno studio di fase II randomizzato che aveva come obiettivo verificare se l’approccio mutazionale fosse superiore allo standard. «L’endpoint primario era la risposta obiettiva ed è risultato positivo: 17,5% nei pazienti trattati con terapia a bersaglio molecolare guidata dal profilo molecolare, rispetto al 10% del braccio standard». Un beneficio emerge anche sulla progression free survival. «Sulla sopravvivenza globale no, ma questa era una scelta precisa». Una scelta legata a considerazioni etiche. «Avevamo deciso fin dall’inizio che per noi era etico offrire a tutti i pazienti la possibilità di ricevere una terapia a bersaglio molecolare. Anche i pazienti randomizzati nel braccio standard hanno poi avuto accesso a questo tipo di trattamento».

Profilazione molecolare e molecular tumor board

Tutti i pazienti sono stati sottoposti a profilazione molecolare estesa (NGS), su tessuto e biopsia liquida. «Nel momento in cui veniva identificata una mutazione, il caso veniva discusso nel molecular tumor board». Il ruolo del board è centrale. «In tre anni abbiamo fatto 127 riunioni settimanali. Abbiamo discusso 897 casi e di questi 400 pazienti sono stati poi randomizzati. È stato un lavoro enorme». Secondo Botticelli, il successo dello studio è legato direttamente a questo modello. «Io credo che il motivo per cui il Rome Trial è stato il primo studio al mondo positivo sia proprio l’introduzione, fin dall’inizio, del molecular tumor board». Il board ha valutato non solo le mutazioni di sensibilità, ma anche quelle di resistenza, integrando sempre il dato molecolare con il contesto clinico.

«Avevamo pazienti con alterazioni molecolari che, se considerate isolatamente, avrebbero suggerito un trattamento. Ma la presenza di mutazioni di resistenza, o il tipo di istologia, cambiavano completamente la decisione».

Dal dato molecolare alla storia clinica

Il lavoro del molecular tumor board ha imposto un approccio complesso. «Non ci siamo limitati al profilo molecolare. Abbiamo discusso le storie cliniche dei pazienti, le comorbidità, le terapie concomitanti. Avevamo pazienti teoricamente candidabili all’immunoterapia, ma con malattie autoimmuni in trattamento steroideo ad alte dosi, e quindi esclusi». Il board ha avuto anche una funzione di indirizzo. «Alcuni pazienti potevano essere screening failure per il Rome Trial, ma venivano indirizzati verso altri studi clinici grazie alla rete nazionale che avevamo creato».

Uno standard “rafforzato”

Anche il braccio standard ha beneficiato di questo approccio. «Il braccio standard non era quello proposto dal singolo centro o dal singolo oncologo. Era uno standard deciso da opinion leader nazionali e internazionali». Un elemento che inizialmente poteva apparire come un limite. «All’inizio sembrava quasi un problema per lo studio, ma alla fine ha fatto la differenza, sia per i pazienti randomizzati alla terapia target sia per quelli randomizzati allo standard».

Oltre l’approccio agnostico

L’esperienza del Rome Trial ha portato anche a una riflessione critica sull’approccio agnostico. «Ridisegniamo le malattie sulla base dei profili molecolari, ma dobbiamo sempre tornare all’istologia». Esempi concreti?

«Pensiamo alle mutazioni BRAF: nel melanoma la risposta agli inibitori è intorno al 50%, nel tumore del colon-retto è intorno al 5%. Questo ci dice che il profilo molecolare è fondamentale, ma va sempre contestualizzato».

Il ruolo dell’oncologia italiana

Il Rome Trial viene rivendicato come un risultato di sistema. «È stato uno sforzo dell’oncologia italiana nel suo insieme». Tra i protagonisti, Paolo Marchetti, ideatore dello studio, e Giuseppe Curigliano, presidente eletto della European Society of Medical Oncology che evidenzia Botticelli «ci ha creduto fin dall’inizio. Ha visto subito le potenzialità dello studio ed è stato determinante». Dal Rome Trial nasce ora il Beyond Rome Trial. «Se per molti il Rome Trial può sembrare un punto di arrivo, per noi è solo il punto di partenza». Il nuovo progetto sarà una piattaforma adattativa. «Parliamo di sessanta-settanta centri e di una prima stima di circa cinquemila pazienti che verranno profilati». Il disegno consentirà di interrompere i bracci non promettenti e potenziare quelli più efficaci. «Avremo bracci stoppati per futilità e bracci che evolveranno in studi di fase II». Per la prima volta, la qualità di vita entra tra gli endpoint. «Sarà il primo studio al mondo ad avere la qualità di vita come endpoint. Il paziente non è solo al centro, ma è con noi». Un coinvolgimento che passa anche attraverso le associazioni di pazienti e nuovi strumenti digitali per la raccolta dei PROs. «Beyond Rome non sarà solo uno studio, ma una piattaforma sempre attiva di accesso ai farmaci e alla medicina di precisione».