Tumori, Fmp: 30% curabile in base a biomarcatore ma serve profilazione genomica

Oltre il 30% dei pazienti colpiti da un tumore in fase avanzata oggi può ricevere una terapia basata su un biomarcatore, cioè su un'alterazione genetico-molecolare. Questa percentuale è destinata ad aumentare, grazie ai progressi della ricerca e al nuovo paradigma dell'oncologia di precisione, costituito dal modello mutazionale, in cui la firma genomica supera il valore dell'organo da cui il cancro ha origine. Per l'effettivo funzionamento di questo nuovo approccio, da un lato è necessario l'utilizzo di test di profilazione genomica estesa, con pannelli che possano esaminare anche 500 geni con un singolo esame, come quelli Ngs (Next Generation Sequencing). Dall'altro lato è indispensabile la discussione da parte dei Molecular Tumor Board (Mtb) per valutare il significato biologico e clinico delle alterazioni rilevate, che potrebbero essere trattate con specifici farmaci a bersaglio molecolare o con l'immunoterapia. In Italia, però, solo il 2% delle biopsie da pazienti oncologici sono analizzate con Ngs (nel 2020/2021), contro una media europea del 10%. E, ad oggi, solo 12 sistemi sanitari locali su 21 hanno un Mtb unico regionale. Perché il modello mutazione si affermi è fondamentale che venga istituita una rete strutturata di Mtb, in stretta collaborazione con le reti oncologiche regionali, e un centro di coordinamento nazionale dei Molecular Tumor Board che monitori l'istituzione e le attività svolte a livello regionale.

La richiesta viene dall'Italian Summit On Precision Medicine, evento internazionale organizzato dalla Fondazione per la medicina personalizzata (Fmp), che si è aperto a Roma con oltre 150 esperti.

"Il modello mutazionale - spiega Paolo Marchetti, presidente Fmp e direttore scientifico dell'Idi-Irccs di Roma - costituisce una sfida per l'oncologia, permettendo nuove strategie di cura, associate a percorsi scientifici e regolatori realmente innovativi, con la necessità di assicurare l'uguaglianza di accesso per tutti i pazienti. Nel modello istologico, i farmaci sono autorizzati dall'ente regolatorio europeo, rimborsati dalle agenzie regolatorie nazionali e prescritti dagli oncologi. Il modello mutazionale si distingue per il suo focus sui pazienti con malattia metastatica, per i quali le opzioni terapeutiche convenzionali non forniscano risultati soddisfacenti. Questi pazienti potrebbero beneficiare di trattamenti mirati basati sul riconoscimento di specifiche mutazioni che tuttavia, nella quasi totalità dei casi, sono privi di documentate evidenze scientifiche, con il conseguente problema di accesso a queste terapie non ancora autorizzate né rimborsate dal Servizio sanitario nazionale. Nel modello mutazionale i farmaci vengono indicati dal Molecular Tumor Board a seguito della profilazione genomica di pazienti metastatici, per i quali le cure standard non abbiano evidenziato benefici. In questo nuovo paradigma, i trattamenti risultano off-label in presenza di mutazioni con sede diversa da quella autorizzata oppure perché sono farmaci in fase di sviluppo e, quindi, non ancora autorizzati e rimborsati. L'aspetto più complesso riguarda l'accesso e la copertura finanziaria delle terapie in base alle decisioni assunte dall'Mtb".

"In Italia bisogna accelerare l'istituzione dei Molecular Tumor Board, perché sono gli unici organismi in grado di sfruttare le potenzialità dell'oncologia mutazionale - afferma Giuseppe Curigliano, presidente eletto Esmo, Società europea di oncologia medica, professore di Oncologia medica all'Università degli Studi di Milano e direttore Divisione Sviluppo di nuovi farmaci per terapie innovative allo Ieo di Milano - L'analisi e l'interpretazione dei risultati della profilazione genomica richiedono competenze inter e multidisciplinari. È quindi fondamentale istituire Mtb nei quali siano coinvolti professionisti provenienti da diverse aree, quali, ad esempio, l'oncologo medico, l'anatomopatologo, il biologo molecolare, il genetista, il farmacologo clinico, il farmacista ospedaliero, il bioinformatico, l'epidemiologo clinico e il bioeticista. In queste realtà sono integrate molteplici competenze, per governare i processi clinici e decisionali di appropriatezza. Attualmente, in Italia, gli Mtb sono stati istituiti solo in alcune regioni, con una significativa disomogeneità nella definizione dei pazienti da sottoporre a profilazione genomica, nella identificazione delle caratteristiche del test Ngs da utilizzare e nelle modalità di copertura economica del trattamento farmacologico proposto da un Mtb. Inoltre, un obiettivo cruciale è la condivisione di dati genomici uniformi mediante il completamento della Piattaforma genomica nazionale, che permetterà la produzione di nuove conoscenze e l'accesso di più pazienti alle terapie innovative, consentendo contemporaneamente la valutazione dell'efficacia e dei costi e un miglior governo della pratica clinica".

"I biomarcatori sono l'insieme delle caratteristiche genetico-molecolari dei tumori, necessarie per definire la terapia personalizzata - prosegue Andrea Botticelli, Oncologia medica A, Policlinico Umberto I, Sapienza Università di Roma - L'oncologia di precisione prevede l'individuazione delle alterazioni genetico-molecolari coinvolte nella crescita della neoplasia e l'impiego di farmaci specifici in grado di bloccare l'attività delle proteine alterate e, quindi, di inibire in maniera selettiva la crescita delle sole cellule tumorali. Da anni studiamo a fondo la genomica delle malattie neoplastiche e questo ha portato a risultati molto importanti. L'innovazione sta cambiando l'approccio standard alla gestione del cancro, sostituendo il modello della medicina basata sulla stratificazione dei pazienti in base a fattori predittivi di risposta. Quest'ultimo riduce il numero di pazienti da trattare per ottenere un vantaggio clinicamente rilevante, mentre il modello mutazionale consente di ampliare il numero di persone che possono trarre vantaggio da una specifica terapia".

La Legge n. 233 del 29 dicembre 2021, seguita dal Decreto ministeriale attuativo (pubblicato in G.U. del 16 agosto 2023), ha stabilito l'istituzione in Italia di una rete strutturata di Mtb che operino in stretta collaborazione con le reti oncologiche regionali, e di un centro di coordinamento nazionale degli Mtb. La stessa norma prevede la creazione di centri per l'esecuzione dei test Ngs in ogni regione, secondo specifici criteri di esperienza, volume di attività e qualità logistica e strutturale, garantendo certificazioni e controlli di qualità adeguati. "Ad oggi questa norma non è stata ancora del tutto attuata", sottolinea Marchetti.

"Sono raccomandati due diversi approcci di Ngs nella pratica clinica - illustra - In alcune neoplasie, ad esempio nei tumori del polmone e nel colangiocarcinoma, è suggerito l'impiego di pannelli per l'analisi di un numero limitato di biomarcatori per i quali sono disponibili farmaci approvati per la pratica clinica. L'utilizzo di pannelli più ampi, in grado di effettuare quella che è definita profilazione genomica estesa, è invece raccomandato in neoplasie selezionate in cui non vi sono bersagli molecolari noti, come nei tumori di origine sconosciuta oppure nei casi in cui è necessario analizzare biomarcatori complessi, come il deficit di ricombinazione omologa nei carcinomi dell'ovaio. L'esecuzione di test di profilazione genomica estesa è anche raccomandata in pazienti con tumori solidi avanzati che abbiano esaurito le linee di terapia standard, nei quali questo approccio può individuare alterazioni genomiche che consentano ai pazienti di accedere a studi clinici o a farmaci in corso di approvazione attraverso i Molecular Tumor Board".