Morbo di Addison, nuovi cut-off diagnostici e prospettive per le terapie cellulari

Stanno cambiando alcuni riferimenti pratici per la diagnosi e la gestione del morbo di Addison, a partire dalla revisione del cut-off di cortisolemia al test di stimolo con ACTH, che viene abbassato da 500 a circa 450 nmol/L per adeguarsi alle moderne metodiche di laboratorio e migliorare la sensibilità diagnostica nelle forme iniziali di insufficienza surrenalica primaria. L'aggiornamento ribadisce inoltre il ruolo delle nuove formulazioni di idrocortisone a rilascio modificato per una sostituzione più fisiologica del cortisolo, richiama l'importanza di trattare tempestivamente la crisi surrenalica anche in assenza di conferma laboratoristica e delinea le prospettive future, che includono biomarcatori innovativi, monitoraggio continuo degli steroidi e approcci rigenerativi ancora in fase sperimentale.

Il morbo di Addison, la forma più comune di insufficienza surrenalica primaria nell'adulto, colpisce in Europa circa 131-221 individui per milione l'anno, ed è causato nella grande maggioranza dei casi da un processo autoimmune. Poiché la manifestazione clinica richiede la distruzione di almeno il 90% della corteccia surrenalica, la sintomatologia iniziale, aspecifica, con anoressia, astenia, calo ponderale, ipoglicemia e ipotensione, porta frequentemente a diagnosi tardiva: non di rado la prima presentazione clinica è direttamente la crisi surrenalica e, nei casi più severi, alterazione dello stato di coscienza fino al coma.

Sul piano diagnostico, oltre alla revisione del cut-off al test con ACTH, il documento segnala il cortisone salivare come tecnica emergente, con una correlazione ottima rispetto ai livelli circolanti di cortisolo libero. Nell'insufficienza surrenalica primaria la ricerca degli anticorpi anti-21-idrossilasi resta il passo successivo per stabilirne l'eziologia autoimmune, da eseguire alla diagnosi e poi periodicamente, considerata la frequente associazione con altre condizioni autoimmuni nell'ambito di una sindrome polighiandolare, come celiachia, anemia perniciosa, diabete mellito e tiroidite.

Sul fronte terapeutico, accanto alle preparazioni a rilascio immediato di idrocortisone o cortisone acetato, che richiedono schemi posologici frazionati per mimare il ritmo circadiano, il documento richiama le formulazioni a lento rilascio disponibili negli ultimi anni, Plenadren ed Efmody, progettate per riprodurre più fedelmente il picco mattutino di cortisolo con una sola o due somministrazioni giornaliere. Resta però ancora sperimentale la somministrazione sottocutanea continua di idrocortisone: lo studio PULSES, in doppio cieco contro placebo, ha mostrato un netto miglioramento di astenia e umore con questa modalità, che tuttavia trova oggi scarsa applicazione clinica per i costi elevati e la complessità gestionale richiesta al paziente. Controverso resta anche il ruolo della supplementazione con DHEA, da riservare, secondo il documento, alle pazienti con astenia persistente, calo della libido o depressione nonostante una terapia sostitutiva già ottimizzata, con sospensione a sei mesi in assenza di beneficio clinico.

Per la crisi surrenalica, emergenza a rischio di vita innescabile da eventi banali come infezioni, traumi o esercizio fisico intenso, il documento ribadisce la necessità di iniziare il trattamento con idrocortisone anche solo in caso di sospetto clinico, senza attendere la conferma di laboratorio, e richiama l'attenzione particolare richiesta dai pazienti con ipotiroidismo concomitante, nei quali l'avvio della terapia con L-tiroxina può smascherare un'insufficienza surrenalica misconosciuta accelerando la clearance del cortisolo. Guardando alle prospettive future, il documento cita le prime ricerche su biomarcatori e dispositivi portatili per il monitoraggio continuo degli steroidi nel tessuto adiposo intercellulare, e su terapie cellulari e rigenerative, dal trapianto di cellule progenitrici corticosurrenali, ancora in fase pre-clinica sul modello murino, a trattamenti immunomodulanti mirati a preservare la funzione surrenalica residua nei pazienti di recente diagnosi.