Terapia ormonale sostitutiva e tumore al seno: il rischio è eterogeneo, non un dato univoco

Il rischio di tumore al seno legato alla terapia ormonale sostitutiva in menopausa varia profondamente da paziente a paziente, poiché dipende da un insieme di fattori individuali e biologici differenti. È la conclusione di una revisione pubblicata su The Lancet Diabetes & Endocrinology, che ricostruisce quattro decenni di evidenze sul tema e propone il superamento di un approccio prescrittivo restrittivo a favore di un modello di terapia di precisione.

Il carcinoma mammario è il tumore più frequentemente diagnosticato nel sesso femminile, con 2,3 milioni di nuove diagnosi nel 2022 e una responsabilità del 14,1% dei decessi oncologici femminili; nella popolazione post-menopausale l'80-85% delle neoplasie è positivo per il recettore degli estrogeni ai quali la TOS pare associarsi per aumento del rischio. Le prime evidenze risalgono alla fine degli anni Ottanta, confermate nel 1997 dalla re-analisi del Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer e successivamente dal Million Women Study e dal Women's Health Initiative, principale trial randomizzato sul tema, ha mostrato un aumento del rischio di carcinoma mammario con estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato, ma al contrario una riduzione del rischio, e della mortalità correlata, nel braccio con sola terapia estrogenica, un dato che negli anni successivi non si è tradotto in un incremento significativo della mortalità per carcinoma mammario in nessuno dei due regimi.

La revisione evidenzia come il rischio sia modulato da fattori spesso trascurati nella pratica clinica, come peso, massa grassa, tipo di progestinico, insufficienza ovarica precoce e rischio genetico legato al gene BRCA di sviluppare tumore al seno.

Sul fronte delle alternative ai regimi estro-progestinici tradizionali, la revisione passa in rassegna il tibolone, che nel Million Women Study ha mostrato un incremento del rischio non inferiore alla sola terapia estrogenica; i tissue selective estrogen complexes, con impatto neutro sulla densità mammaria ma minori benefici sui sintomi climaterici; il dispositivo intrauterino al levonorgestrel, associato a un lieve aumento del rischio in caso di uso prolungato; ed estetrolo e testosterone, per i quali le evidenze restano ancora insufficienti. L'impiego della TOS in pazienti con pregresso carcinoma mammario resta un ambito controverso, controindicato secondo le linee guida NICE nelle pazienti in trattamento con inibitori dell'aromatasi, con margini di utilizzo solo in casi selezionati.

Le formulazioni oggi più utilizzate, basate su estradiolo e progestinici di nuova generazione come il progesterone micronizzato o il didrogesterone, suggeriscono secondo gli autori un profilo di sicurezza più favorevole rispetto ai regimi storicamente studiati, pur in attesa di conferme da studi randomizzati su larga scala. La gestione della TOS, concludono gli autori, richiede quindi un cambio di paradigma: valutazione rigorosa del profilo di rischio individuale, specie nelle pazienti con insufficienza ovarica prematura dove la terapia resta fortemente indicata; ottimizzazione della prescrizione privilegiando il dosaggio minimo efficace; e monitoraggio con rivalutazione periodica del bilancio rischio-beneficio, in attesa di dati definitivi sull'impatto a lungo termine delle formulazioni ormonali moderne.