Metirapone nel MACS: uno studio conferma sicurezza ed efficacia sul controllo pressorio

Nessuna crisi surrenalica in sei mesi di terapia con metirapone e una riduzione della pressione sistolica di 17,7 mmHg rispetto ai controlli non trattati: sono i risultati principali di uno studio retrospettivo monocentrico condotto allo Sheffield Teaching Hospital e pubblicato su Clinical Endocrinology, che offre la prima evidenza real-world sull'impiego degli inibitori della steroidogenesi nei pazienti con secrezione autonoma lieve di cortisolo (MACS) non eleggibili alla surrenectomia.

Il MACS, definito come cortisolemia post-soppressione con 1 mg di desametasone superiore a 1,8 µg/dL, è presente nel 20-50% degli incidentalomi surrenalici e, pur non associandosi a segni clinici di ipercortisolismo franco, espone i pazienti a un aumentato rischio di ipertensione, diabete mellito, complicanze metaboliche e osteoporosi. Le linee guida attuali della European Society of Endocrinology indicano la chirurgia come strategia di prima scelta nei pazienti con massa monolaterale e comorbilità rilevanti, ma per i pazienti con lesioni bilaterali, o che rifiutano o non possono sottoporsi a intervento, la terapia farmacologica con inibitori della steroidogenesi rappresenta un'alternativa ancora poco supportata da studi prospettici.

Lo studio ha incluso 15 pazienti con MACS afferiti tra gennaio 2016 e gennaio 2023, trattati con metirapone per sei mesi, confrontati con 15 controlli appaiati per età e sesso, provenienti dalla stessa popolazione ma non eleggibili né al trattamento farmacologico né alla chirurgia. Il gruppo in metirapone presentava al basale valori più elevati di cortisolo post-1mgDST e di colesterolo non-HDL rispetto ai controlli. La terapia è stata avviata a un dosaggio di 500 mg alle 18 e 250 mg alle 22, ridotto a 250 e 250 mg nei pazienti più fragili, con schema di riduzione progressiva in caso di eventi avversi o scarsa tollerabilità; tutti i pazienti in trattamento hanno eseguito un prelievo aggiuntivo a due settimane dall'avvio della terapia per escludere l'insorgenza di insufficienza surrenalica e monitorare l'eventuale incremento degli androgeni nelle donne.

Sul piano della tollerabilità, gli eventi avversi più frequenti sono stati ottundimento e disturbi gastrointestinali, ciascuno in 3 pazienti su 15, con interruzione del trattamento entro un mese in due casi, per diarrea in un paziente e per rialzo asintomatico di testosterone e DHEAS in una paziente. Dopo sei mesi di terapia la cortisolemia media si è normalizzata a 13,2 µg/dL, con un aumento significativo dell'ACTH, da 4,5 a 7,5 ng/L, coerente con l'effetto farmacologico atteso. Sul fronte cardio-metabolico, la pressione sistolica si è ridotta in modo significativo nei trattati, con una differenza di 17,7 mmHg rispetto ai controlli, mentre la diastolica ha mostrato una riduzione significativa solo nel confronto tra i due bracci; nel periodo di trattamento è stato necessario potenziare la terapia anti-ipertensiva in un solo paziente in metirapone contro tre controlli. Nessuna differenza significativa è emersa invece per HbA1c, peso corporeo e colesterolo non-HDL a sei mesi.

Il commento agli autori sottolinea come la breve emivita e la buona maneggevolezza del metirapone lo rendano una molecola particolarmente promettente in questo contesto clinico, in una fase in cui l'aumento delle diagnosi di incidentaloma surrenalico e di MACS sta ampliando la quota di pazienti per cui la surrenectomia risulta difficilmente proponibile, per caratteristiche radiologiche o per fragilità individuale. Il beneficio sul controllo pressorio, misurato durante la visita, trova conferma in un recente studio italiano che ha documentato con monitoraggio ambulatoriale delle 24 ore un miglioramento significativo della sistolica media giornaliera, senza analogo beneficio sugli altri esiti metabolici, e senza crisi surrenaliche nei pazienti trattati. Restano tuttavia necessari studi prospettici randomizzati su casistiche più ampie per definire gli effetti a lungo termine della terapia con inibitori della steroidogenesi e il suo reale impatto sulle comorbilità cortisolo-correlate.