Rischio cardiometabolico, identificati 59 geni associati al rapporto trigliceridi-HDL

Circa 1 persona su 7000 presenta varianti ultra-rare che compromettono la funzione di FNIP1, proteina che blocca il dispendio energetico e il metabolismo mitocondriale. I portatori di queste mutazioni mostrano una riduzione di circa il 60% del rischio di sviluppare malattia coronarica, diabete di tipo 2, malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) e cirrosi epatica. È quanto emerge da uno studio pubblicato ad agosto su Nature.

Giorgio Hindy e colleghi della Regeneron Pharmaceuticals (USA) hanno analizzato i dati genetici e clinici di 1.032.116 persone, appartenenti a 11 coorti provenienti da America, Europa e Asia. Il team ha identificato 59 geni indipendenti associati al rapporto tra trigliceridi e colesterolo HDL.

Si tratta di uno dei parametri più studiati negli ultimi anni, i cui valori elevati si associano a insulinoresistenza, diabete di tipo 2 e aumento del rischio cardiovascolare.

Il rapporto trigliceridi-HDL fotografa il rischio cardiometabolico

Valori più elevati del rapporto trigliceridi-HDL si associavano a un aumento dell’adiposità totale e viscerale. Il maggiore accumulo di grasso in organi e tessuti come fegato e muscolo scheletrico, combinati con l’infiammazione epatica, alteravano diversi parametri tra cui:

- pressione arteriosa,

- omeostasi glicemica, in particolare i valori di insulina a digiuno ed emoglobina glicata,

- livelli di proteina C-reattiva,

- livelli di alanina aminotransferasi (ALT), un marker di danno epatico, steatosi e fibrosi. 

L'analisi delle varianti genetiche comuni ha permesso di identificare 1.617 segnali indipendenti, distribuiti in 801 regioni del genoma e associati al rapporto trigliceridi-HDL, alla glicemia, alla funzionalità epatica e all’aterosclerosi. Il sequenziamento dell'esoma, cioè dell'insieme di tutte le porzioni codificanti del DNA (esoni), ha inoltre individuato 60 varianti rare (presenti in meno dell’1% della popolazione) correlate al rapporto trigliceridi-HDL. Di queste, 59 rappresentavano associazioni indipendenti.

Un grande potenziale terapeutico

Tra i geni individuati:

- 31 codificano bersagli farmacologici conosciuti, di cui 23 già interessati da farmaci approvati o in fase di sviluppo clinico,

- 11 presentano varianti note per causare malattie monogeniche del metabolismo lipidico,

- 7 appartengono alla via della lipoproteina lipasi (LPL), che regola la disponibilità energetica nei tessuti,

- 5 codificano apolipoproteine coinvolte nel trasporto dei lipidi.

Varianti di FNIP1 associate a una riduzione del rischio del 60%

Uno dei risultati principali riguarda il gene che codifica per FNP1 (Folliculin-Interacting Protein 1), una proteina che interagisce con la folliculina (FLCN), inibendo l’attività mitocondriale e il dispendio energetico.

Circa una persona su 7.000 presentava varianti ultra-rare capaci di provocare una perdita di funzione di FNIP1. Le mutazioni del gene, 86 in totale, erano associate a un profilo cardiometabolico più favorevole, caratterizzato da:

- maggiore proporzione di massa magra,

- riduzione di grasso viscerale ed epatico, livelli di emoglobina glicata, lipidi ematici aterogeni e BMI.

In un’analisi su 227.636 casi e 265.114 controlli, i portatori eterozigoti – nei quali una delle due copie del gene è alterata – mostravano una probabilità inferiore di circa il 60% di sviluppare malattie cardiometaboliche.

Nuovi bersagli per il controllo dei lipidi

Esperimenti in vitro e in vivo hanno confermato gli effetti metabolici della via FNIP-FLCN. Nei topi sottoposti a una dieta ricca di grassi e fruttosio l’inibizione di FNIP1 e FNIP2 o di FLCN (per 30 settimane) ha migliorato il profilo cardiometabolico, riducendo anche i livelli di ALT e l'attivazione di processi associati a fibrosi e danno epatico.

Infine, i ricercatori hanno analizzato i dati genetici di 1.946 persone sottoposte a chirurgia bariatrica. Il 9% dei segnali associati al rapporto trigliceridi-HDL (151 su 1.617) era legato anche all’espressione di 150 geni nel fegato, nove dei quali appartenevano ai 59 geni identificati attraverso il sequenziamento dell’esoma. Tra questi c’era l’epsina, che codifica per un enzima che riduce il dispendio energetico e l'imbrunimento degli adipociti.

Alessandra Romano

Fonte:

Hindy, G., Adam, R.C., Sosina, O. et al. FNIP1 variants are associated with favourable metabolism in 1 million humans. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10864-2