Semaglutide orale, lo studio SOUL mostra una forte riduzione del rischio cardiovascolare

Lo studio SOUL, il primo grande trial di esito cardiovascolare a dimostrare la superiorità della semaglutide orale fino a 14 mg/die rispetto al placebo nel ridurre i MACE in pazienti con diabete tipo 2 ad alto rischio, si arricchisce ora di due analisi secondarie, pubblicate rispettivamente su JAMA Internal Medicine e Diabetes Care, che aprono per la prima volta una finestra sulla protezione d'organo della formulazione orale, finora documentata solo per la semaglutide sottocutanea negli studi SUSTAIN-6 e FLOW.

Sul fronte dello scompenso cardiaco, l'analisi condotta su una coorte di 9650 pazienti ha mostrato una riduzione del rischio dell'esito composito, morte cardiovascolare, ospedalizzazione o visita urgente per scompenso, con un hazard ratio di 0,89. Il dato si rafforza in modo marcato nel sottogruppo con diagnosi basale di scompenso cardiaco, dove l'hazard ratio scende a 0,78, ma è nel fenotipo con frazione di eiezione preservata (HFpEF), popolazione notoriamente complessa da trattare farmacologicamente, che emerge il risultato più rilevante: una riduzione del rischio del 41%, con hazard ratio di 0,59. Questo dato sposta il paradigma con cui inquadrare i GLP-1 RA, da farmaci a beneficio prevalentemente anti-aterosclerotico a molecole con un impatto emodinamico e metabolico diretto sul miocardio, verosimilmente mediato dalla riduzione dell'infiammazione sistemica e del grasso epicardico.

Sul fronte renale, il quadro appare più sfumato ma comunque clinicamente rilevante. A differenza dello studio FLOW, condotto con semaglutide sottocutanea in una popolazione con nefropatia già conclamata, nel SOUL l'endpoint composito renale a cinque punti non ha raggiunto la significatività statistica, con hazard ratio di 0,91 e p pari a 0,19: una differenza spiegabile con il miglior profilo renale basale della popolazione arruolata nel SOUL, che presentava un eGFR medio di circa 74 mL/min contro valori nettamente inferiori nel FLOW. Il dato più solido riguarda invece la pendenza del declino dell'eGFR nel tempo, rallentata in modo significativo dalla semaglutide orale rispetto al placebo, con una differenza di 0,39 mL/min/1,73 m² all'anno e p inferiore a 0,0001. Questo beneficio si è mantenuto anche nei pazienti già in trattamento con SGLT2-inibitori, a conferma che la protezione renale offerta dai GLP-1 RA è complementare, e non sostitutiva, a quella delle gliflozine.

Per il diabetologo, il messaggio che emerge da queste due analisi è che la via di somministrazione orale non compromette la protezione d'organo rispetto alla formulazione iniettiva, un elemento potenzialmente rilevante per l'aderenza terapeutica in una popolazione, quella con diabete tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare, in cui la scelta tra formulazione orale e sottocutanea incide spesso sull'accettazione del trattamento da parte del paziente. La capacità della semaglutide orale di stabilizzare la funzione renale e di ridurre gli eventi legati allo scompenso, specialmente nel fenotipo HFpEF, la colloca come opzione di prima linea nei pazienti ad alto rischio, mentre la sfida clinica che si apre ora riguarda l'implementazione precoce del trattamento, per intercettare il declino funzionale di cuore e rene prima che diventi irreversibile.