GLP-1, non solo obesità. Arrivano le formulazioni orali e nuove indicazioni cliniche

L'Endocrine Society ha fatto il punto sul futuro dei farmaci anti-obesità, comprese le prime formulazioni in pillola degli agonisti del recettore GLP-1 (GLP-1RA), in una virtual conference con Priya Jaisinghani (NYU Langone, New York) e Mehmet Furkan Burak (Brigham and Women's Hospital/Harvard Medical School, Boston).

L'obesità è collegata a oltre 200 patologie, tra cui malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2, tumori e malattie del fegato. "Per decenni, abbiamo trattato le malattie metaboliche in modo inverso", afferma Jaisinghani. "Intervenendo prima e in modo più efficace sull'eccesso di tessuto adiposo, possiamo migliorare, invertire o addirittura prevenire molte di queste patologie a valle. Trattare il peso prima di tutto non è semplicemente una questione estetica, ma una modifica della malattia."

Le terapie

La semaglutide orale è stata recentemente approvata dalla FDA per la perdita di peso, e l'orforglipron, un agonista GLP-1 orale a piccola molecola, non peptidico, sembra seguire la stessa traiettoria. Uno studio pubblicato sul New England Journal of Medicine ha documentato riduzioni di peso statisticamente e clinicamente significative, con un profilo di eventi avversi coerente con gli altri GLP-1RA.

"Questi farmaci migliorano molto più del semplice numero sulla bilancia: resistenza all'insulina, pressione sanguigna, lipidi, marcatori infiammatori, osteoartrite del ginocchio", sottolinea Jaisinghani, che ha ottenuto indicazioni anche per steatosi epatica, rischio cardiovascolare e malattia renale cronica. "Ecco perché definirli 'farmaci per la perdita di peso' non rende giustizia alla loro reale efficacia."

Con l'ampliarsi delle indicazioni, anche specialisti non endocrinologi iniziano a prescriverli. "Prescrivere questi farmaci è molto più che semplicemente scrivere una ricetta", avverte Jaisinghani. "I pazienti hanno bisogno di aspettative realistiche e di capire che si tratta di un trattamento per una malattia cronica, non di una soluzione a breve termine."

Oltre l'obesità

Burak ha illustrato come i GLP-1RA agiscano trasversalmente su patologie come insufficienza cardiaca, steatosi epatica e persino asma. "Anche con basse dosi di GLP-1, si riscontrano benefici cardiovascolari, riduzione di infarti e ictus con una perdita di peso di soli 2,5 kg. Questi farmaci potrebbero essere utilizzati come farmaci di prevenzione primaria, al pari dell'aspirina, per ridurre significativamente il rischio cardiovascolare in un'ampia fetta della popolazione."

Restano però nodi clinici aperti. Il principale è la perdita di massa muscolare durante il trattamento, che rallenta il metabolismo e può generare complicanze, incluse aritmie. Il meccanismo chiave è la produzione di miostatina in stato catabolico. Burak sta studiando come inibire questa via per preservare il muscolo e redirigere il deficit energetico verso le riserve adipose. Un altro effetto collaterale segnalato con i soli GLP-1 è l'anedonia alimentare — perdita del piacere di mangiare e isolamento sociale — mentre i farmaci combinati GIP/GLP mostrano un'incidenza significativamente inferiore di nausea e anedonia.

Rimane infine la questione dell'accessibilità. Le formulazioni iniettabili sono costose e in alcuni contesti ancora stigmatizzate. L'ingresso sul mercato di versioni orali e la crescita della concorrenza promettono una progressiva riduzione dei prezzi con l'obiettivo, dichiarato da Burak, di rendere i GLP-1 disponibili su larga scala come strumento di prevenzione primaria.