Sindrome di Noonan, consenso italiano su diagnosi, transizione e terapia con ormone della crescita

Pubblicato su “JAMA Network Open”, uno studio italiano ha definito 47 raccomandazioni condivise per la diagnosi della sindrome di Noonan, la transizione assistenziale dall’età pediatrica a quella adulta, il follow-up clinico e il trattamento della bassa statura con ormone della crescita umano ricombinante (rhGH). Il consenso è stato raggiunto su tutti i punti proposti, con accordo unanime (100%) su aspetti cruciali quali la caratterizzazione molecolare, l’approccio multidisciplinare, la gestione del rischio cardiaco e oncologico, e l’appropriatezza della terapia con rhGH anche in presenza di parziale insensibilità all’ormone.

La sindrome di Noonan rappresenta il disordine dello sviluppo più frequente tra le RASopatie, un gruppo di condizioni genetiche accomunate da alterazioni della via di segnalazione RAS/MAPK. La diagnosi e il trattamento risultano complessi a causa dell’ampia variabilità fenotipica, che impone un monitoraggio continuo e un approccio integrato sin dalla prima infanzia. Nonostante ciò, mancano linee guida aggiornate e largamente condivise per la gestione clinica della patologia.

Per colmare questa lacuna, è stato avviato un processo di consenso secondo il metodo Delphi modificato, coordinato da un comitato multidisciplinare composto da tre endocrinologi pediatrici, un cardiologo pediatrico e un genetista molecolare. Il gruppo ha collaborato con un panel di 25 esperti operanti in centri clinici di riferimento per la sindrome di Noonan in Italia. Nel dicembre 2023, il comitato ha elaborato 47 affermazioni basate su evidenze scientifiche pubblicate e sull’esperienza clinica. Tra gennaio e marzo 2024, tali affermazioni sono state sottoposte al panel, che ha espresso in forma anonima il proprio grado di accordo.

Tutti i membri del panel hanno completato il sondaggio e il consenso è stato raggiunto su tutte le affermazioni già al primo turno di votazione. L’accordo unanime ha riguardato in particolare la rilevanza della caratterizzazione molecolare, considerata essenziale per la diagnosi, la definizione della prognosi e le decisioni terapeutiche. È stata inoltre sottolineata la necessità di un approccio multidisciplinare nella gestione della sindrome, che coinvolga competenze endocrinologiche, cardiologiche, genetiche e neuropsichiatriche, con continuità assistenziale dall’età pediatrica a quella adulta.

Un altro punto di consenso ha riguardato la transizione del paziente dall’assistenza pediatrica a quella dell’adulto, ritenuta spesso insufficiente e bisognosa di miglioramenti strutturali e organizzativi. È stato inoltre riconosciuto l’aumentato rischio clinico nei pazienti affetti da cardiomiopatia ipertrofica, condizione che richiede particolare attenzione nel monitoraggio e nella scelta terapeutica.

Per quanto concerne la terapia con ormone della crescita umano ricombinante, è stata ribadita l’importanza di monitorare l’aderenza al trattamento, elemento determinante per l’efficacia terapeutica. È stato inoltre affermato che la presenza di una parziale insensibilità all’ormone della crescita non costituisce una controindicazione assoluta alla terapia con rhGH. Tuttavia, sono stati evidenziati aspetti di sicurezza da considerare con attenzione, in particolare nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica e per il potenziale rischio di neoplasie maligne.

In conclusione, la gestione della sindrome di Noonan richiede un approccio personalizzato e multidisciplinare, che accompagni il paziente lungo tutto il percorso di vita. Le raccomandazioni emerse da questo processo di consenso offrono ai clinici uno strumento concreto per migliorare la qualità dell’assistenza e l’efficacia terapeutica nei pazienti affetti da questa complessa condizione genetica.

JAMA Netw Open. 2025 Oct 1;8(10):e2537603. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.37603.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41091474/