Carcinoma Renale: le novità cruciali dall'ASCO GU 2025
L’ASCO GU 2025 ha portato con sé una serie di aggiornamenti cruciali che potrebbero ridefinire le modalità terapeutiche attuali: dall'introduzione di nuovi farmaci all’adozione di trattamenti personalizzati
Il carcinoma renale rappresenta una delle principali sfide in oncologia urologica con circa 400.000 nuovi casi diagnosticati ogni anno. Nonostante i progressi significativi negli ultimi decenni, la gestione di questa malattia, in particolare nelle sue forme avanzate e metastatiche, rimane un'area in continua evoluzione e una sfida clinica significativa. L’ASCO GU 2025 tenutosi circa un mese fa a San Francisco ha portato con sé una serie di aggiornamenti cruciali che potrebbero ridefinire le modalità terapeutiche attuali: dall'introduzione di nuovi farmaci all’adozione di trattamenti personalizzati basati su biomarcatori specifici. Questo editoriale si concentra sugli sviluppi più rilevanti presentati durante il congresso, con un'attenzione particolare alle nuove terapie, alle combinazioni innovative di trattamenti e alle implicazioni nella pratica clinica.
STUDIO COSMIC: nessun miglioramento di OS con la tripletta cabozantinib +nivolumab + ipilimumab in prima linea
I dati preliminari dello studio COSMIC-313 (studio di fase 3 che confronta la tripletta cabozantinib + nivolumab + ipilimumab rispetto alla combinazione nivolumab + ipilimumab nel carcinoma a cellule renali avanzato) avevano gia dimostrato che l’aggiunta di cabozantinib a nivolumab e ipilimumab determinava una PFS più lunga rispetto al trattamento con la sola immunoterapia in combinazione in pazienti con aRCC a rischio intermedio o scarso anche se al costo di una maggiore tossicità. I risultati finali dello studio – presentati da Laurence Albiges ASCO Genitourinary Cancers Symposiumd i quest’anno – confermano che la PFS mediana è stata ancora significativamente più lunga con cabozantinib + nivolumab/ipilimumab rispetto a nivolumab/ipilimumab (16,6 vs 11,2 mesi), che il tasso di risposta obiettiva è rimasto numericamente più alto con la tripletta rispetto alla doppietta (46% vs 37) ma rivelano che la sopravvivenza globale, endpoint secondario dello studio, non è stato raggiunto in quanto non differisce significativamente tra i due bracci di trattamento nella popolazione intention-to-treat (ITT). L’assenza di un beneficio in termini di OS nella popolazione ITT conferma che l’attività degli agenti successivi disponibili possono essere utilizzati anche in sequenza e è necessario identificare il sottogruppo di pazienti che potrebbero trarre beneficio dalla strategia di intensificazione fin dall’inizio.Nivolumab +Cabozantinib in I linea nel carcinoma renale avanzato: uno standard di trattamento confermato. Ad un follow up di 67,6 mesi, nivolumab più cabozantinib ha mostrato una PFS mediana di 16,4 mesi rispetto agli 8,3 mesi di sunitinib, con una riduzione del 42% del rischio di progressione della malattia o di morte e un vantaggio significativo in termini di OS, con una mediana di 46,5 mesi rispetto ai 35,5 mesi di sunitinib Oltre ai vantaggi in termini di sopravvivenza, anche i tassi di risposta tumorale si sono rivelati notevolmente migliori con nivolumab più cabozantinib. L’ORR è stato del 55,7% rispetto al 27,4% di sunitinib, con una risposta completa nel 14% dei pazienti. Nivolumab più cabozantinib è una delle numerose terapie combinate che hanno dimostrato la superiorità rispetto a sunitinib nel trattamento di prima linea dell’aRCC. Altri regimi efficaci includono pembrolizumab più axitinib, pembrolizumab più lenvatinib e ipilimumab più nivolumab. Anche se non è stato fatto un confronto diretto tra questi trattamenti, i clinici adattano comunque le loro scelte in base a fattori specifici del paziente e all’esperienza clinica pertanto è fondamentale ottimizzare la sequenza dei trattamenti. A tal riguardo studi come KEYMAKER-U03B e LITESPARK-011, mirano a migliorare le opzioni terapeutiche di seconda linea, attraverso nuove combinazioni come belzutifan più lenvatinib che si sono dimostrate finora molto promettenti.
Terapia Adiuvante: Un Nuovo Orizzonte
Lo studio KEYNOTE-564 è stato il primo studio di fase 3 a dimostrare un miglioramento della DFS e della OS con pembrolizumab in fase adiuvante nel RCC a cellule chiare. Questa scoperta ha portato a un cambiamento nel paradigma di trattamento del RCC, integrando gli ICI nel contesto post-operatorio per i pazienti ad alto rischio. È però necessaria in questo caso un’attenta considerazione della tossicità e del potenziale impatto sulle future opzioni di trattamento successive. All’ASCO GU si è dibattuto sulla selezione dei pazienti da sottoporre a trattamento adiuvante e stressato la necessita di più biomarcatori predittivi, come il DNA tumorale circolante e le tecniche di imaging avanzate, per affinare le strategie di trattamento ed evitare un’inutile esposizione all’immunoterapia in pazienti che potrebbero non trarre un chiaro beneficio. Mentre gli studi in corso continuano ad approfondire l’impatto a lungo termine dell’immunoterapia adiuvante, gli approcci personalizzati e le strategie adattate al rischio saranno in futuro essenziali per massimizzare i risultati dei pazienti e ridurre al minimo gli effetti avversi.Nuove Terapie target: Casdatifan
Ad ASCO GU Toni Choueiri del Dana-Farber Cancer Institute di Boston ha presentato i dati di casdatifan , l’inibitore del fattore inducibile da ipossia 2α (HIF-2α) efficace per i pazienti precedentemente sottoposti a terapie con inibitori della tirosin-chinasi anti-PD-(L)1 e VEGFR. Casdatifan è stato ben tollerato, con tossicità principalmente on-target, come anemia e ipossia. In particolare, diversi pazienti hanno mostrato risposte durature Ai partecipanti è stata somministrata la monoterapia con casdatifan in cinque coorti di dose-escalation e quattro bracci di dose-expansion. Gli endpoint primari comprendevano l’incidenza di eventi avversi al trattamento (TEAE) e il tasso di risposta obiettiva. Alla luce di questi promettenti risultati, la ricerca futura esplorerà l’efficacia di casdatifan anche nei pazienti che hanno ricevuto meno trattamenti precedenti. Nel frattempo, il farmaco sarà valutato nello studio di fase 3 PEAK-1, che si occuperà della combinazione di casdatifan con cabozantinib versus monoterapia con cabozantinib in pazienti affetti da ccRCC metastatico che hanno subito una progressione del tumore dopo l’immunoterapia.Conclusioni: uno sguardo al futuro
Gli aggiornamenti dell'ASCO GU di quest’anno segnano un importante passo avanti nella cura del carcinoma renale. Le nuove terapie immunologiche, le combinazioni di farmaci innovativi, l’approccio personalizzato e l’uso della terapia adiuvante offrono nuove speranze per i pazienti. Guardando al futuro, la notevole evoluzione del trattamento mRCC ha creato nuove opportunità e sfide. Le priorità comprendono l'aumento della percentuale di pazienti che ottengono benefici durevoli, lo sviluppo di biomarcatori predittivi per guidare la selezione delle terapie, la comprensione della durata ottimale del trattamento e la definizione di approcci basati su dati concreti per integrare le terapie locali. Inoltre, garantire un accesso equo a questi trattamenti e ampliare la nostra comprensione dei risultati nelle popolazioni tradizionalmente sottorappresentate rimane fondamentale. I successi osservati con gli attuali approcci basati sulla IO, da sola o in combinazione con farmaci target, forniscono una solida base su cui costruire, con l'obiettivo di raggiungere la sopravvivenza a lungo termine per un numero crescente di pazienti affetti da mRCC. Rimangono tuttavia sfide importanti la gestione della resistenza ai trattamenti e l'accesso rapido alle nuove terapie ma sarà fondamentale continuare a monitorare l’evoluzione di queste innovazioni terapeutiche per garantire un trattamento efficace e sostenibile per tutti i pazienti.
Dott.ssa Marilena Di Napoli, MD
S.C. Oncologia Clinica Sperimentale Uro - Genitale
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale Tumori "G. Pascale"
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