Linee guida congiunte ESE/ES sulla gestione dell’iposurrenalismo indotto da glucocorticoidi
a European Society of Endocrinology e la Endocrine Society hanno di recente pubblicato delle linee guida congiunte sulla diagnosi e la terapia dell’iposurrenalismo indotto da glucocorticoidi
La European Society of Endocrinology (ESE) e la Endocrine Society (ES) hanno di recente pubblicato delle linee guida congiunte sulla diagnosi e la terapia dell’iposurrenalismo indotto da glucocorticoidi (Beuschlein F, et al. J Clin Endocrinol Metab 2024). I punti salienti del documento sono esaminati da Sabrina Chiloiro (Dipartimento di Medicina e Chirurgia Traslazionale, Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma), Maurizio Poggi (Ambulatorio Patologia Ipofisaria, AO Sant’Andrea, Roma), Carla Carbone (UOC Endocrinologia e Malattie del Metabolismo, AOU Luigi Vanvitelli, Napoli) e Alessandro Prete (Department of Metabolism and Systems Science, University of Birmingham, UK).
«L’uso cronico dei glucocorticoidi (GC) può determinare la comparsa della sindrome di Cushing iatrogena, premettono gli esperti. «Inoltre, l’uso cronico di GC può esporre il paziente alla possibilità di incorrere in un’evenienza clinica particolarmente temibile: la crisi surrenalica», proseguono Chiloiro, Poggi, Carbone e Prete. «Si tratta di una vera e propria emergenza medica, che può mettere in serio pericolo la vita del paziente, soprattutto per instabilità del compenso cardio-vascolare; deve essere prontamente sospettata e trattata, anche in assenza di conferma diagnostica emato-chimica, ovviamente laddove vi sia l’adeguato contesto clinico». Gli specialisti prendono quindi in esame alcune specifiche raccomandazioni relative alle principali problematiche cliniche.
Come sospendere i glucocorticoidi quando non sono più necessari
R 2.6. Si suggerisce che i pazienti che assumono una dose giornaliera sovrafisiologica di GC, con in programma la sospensione della terapia: 1) continuino la graduale riduzione della dose di GC, mantenendo il monitoraggio clinico dei segni e sintomi di insufficienza surrenalica, oppure 2) siano sottoposti al dosaggio del cortisolo sierico mattutino. (qualità dell’evidenza molto bassa)«Non esistono evidenze certe sulla migliore strategia di sospensione della terapia di lunga durata con GC, che richiede un atteggiamento prudenziale per l’aumentato rischio di insorgenza di insufficienza surrenalica acuta», riportano gli specialisti, «sebbene il rischio di crisi surrenalica sia considerato generalmente basso. Inoltre, affermano, «la possibilità di prevedere il rischio di insorgenza di insufficienza surrenalica acuta rimane difficile, anche se tale rischio è associato con le dosi di GC utilizzate e la durata del trattamento».
«Quando la dose di GC è ridotta alla dose sostitutiva fisiologica, si suggeriscono due possibili approcci per l’interruzione della terapia», riferiscono gli esperti. «La scelta di un approccio rispetto all'altro è solitamente guidata da aspetti correlati al paziente, tra cui la presenza di patologie e terapie concomitanti, l’età, la probabilità pre test di insufficienza surrenalica, la formazione e l'esperienza del medico curante o l'accessibilità alla diagnostica di laboratorio», osservano Chiloiro, Poggi, Carbone e Prete. «Non esistono studi che dimostrino la superiorità di uno di questi approcci in termini di risultati clinici o costi-benefici», aggiungono.
R 2.7. Se si desidera una conferma del ripristino della funzionalità dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), si consiglia di utilizzare come primo test la cortisolemia del mattino. Il valore di questo parametro deve essere considerato come un continuum, con i valori più alti che indicano un recupero dell'asse HPA (qualità dell’evidenza molto bassa). Come guida si suggerisce che: 1) la cortisolemia mattutina > 300 nmol/L (10 μg/dL) indica il recupero dell’asse HPA e la terapia con GC può essere sospesa in modo sicuro; 2) se la cortisolemia mattutina è compresa fra 150 e 300 nmol/L (tra 5 e 10 μg/dL), dovrebbe essere continuata la terapia con dosi fisiologiche di GC e il dosaggio dovrebbe essere ripetuto dopo un periodo di tempo appropriato (di solito da settimane a mesi); 3) se il dosaggio della cortisolemia mattutina è < 150 nmol/L (5 μg/dL), la terapia con dosi fisiologiche di GC dovrebbe essere continuata e il dosaggio dovrebbe essere ripetuto dopo qualche mese.
«La cortisolemia dovrebbe essere misurata tra le ore 8.00 e 9.00 del mattino, almeno 24 ore dopo l'ultima dose di GC,» osservano gli esperti. «Nell’interpretazione dei livelli, bisogna tener conto che i risultati possono essere influenzati da diversi fattori, quali l’alterazione del ritmo sonno-veglia (lavoratori impegnati in turni notturni, jet lag e grave insonnia). In aggiunta, continuano Chiloiro, Poggi, Carbone e Prete, «le concentrazioni sieriche di cortisolo sono aumentate nei pazienti con elevate concentrazioni sieriche della corticosteroid-binding globulin (CBG), come in gravidanza o durante la terapia con estro progestinici orali. Al contrario, le concentrazioni di cortisolo sono diminuite nei pazienti con ipoalbuminemia, come cirrosi avanzata, sindrome nefrosica e malnutrizione, e nei pazienti con malattie critiche prolungate. L'interpretazione dei livelli sierici del cortisolo varia, inoltre, in relazione ai dosaggi utilizzati».
«La persistenza della soppressione biochimica o il recupero insufficiente dell'asse HPA sono un pre-requisito per lo sviluppo di segni e sintomi di iposurrenalismo, ma il rischio di insufficienza surrenalica clinicamente significativa e crisi surrenalica è considerato basso anche tra i pazienti con insufficienza biochimica», osservano gli esperti. «Data la bassa prevalenza di insufficienza surrenalica clinicamente rilevante nonostante l'elevata prevalenza di insufficienza surrenalica biochimica», continuano Chiloiro e colleghi, «i test possono essere utili nell’identificare i pazienti a basso rischio di sviluppare insufficienza surrenalica clinicamente rilevante, ma non sono un pre-requisito per continuare la riduzione graduale della dose di GC».
R 2.8. Si suggerisce di non eseguire di routine test dinamici per diagnosticare l'insufficienza surrenalica nei pazienti che stanno riducendo o interrompendo la terapia con GC (qualità dell’evidenza molto bassa).
«La cortisolemia mattutina rappresenta un approccio semplice per la valutazione dell’asse HPA», riportano Chiloiro, Poggi, Carbone e Prete. «Quando tale dosaggio risulti indeterminato, possono essere presi in considerazione test dinamici, come l’ACTH test.
Gestione dei pazienti in terapia con formulazioni non orali di glucocorticoidi
R 2.9. Si suggerisce di considerare con attenzione l’insorgenza di insufficienza surrenalica iatrogena nei pazienti: in trattamento attivo o recente con formulazioni non orali di GC, che presentino segni e sintomi indicativi di insufficienza surrenalica; che utilizzino più formulazioni di GC contemporaneamente; che utilizzino alte dosi di GC per via inalatoria o topica; che utilizzino GC per via inalatoria o topica da oltre un anno; che abbiano ricevuto iniezioni di GC intra-articolari nei due mesi precedenti; che ricevano un trattamento concomitante con forti inibitori del citocromo P450 3A4 (che comprendono diverse classi di antibiotici, anti-fungini e inibitori delle proteasi, come il ritonavir).Sindrome di Cushing iatrogena
R 2.10. Si suggerisce che i pazienti in terapia con GC (in atto o pregressa) che presentino segni e sintomi di sindrome di Cushing siano considerati affetti da insufficienza surrenalica indotta da GC (buona pratica clinica).«La sindrome di Cushing iatrogena può verificarsi con qualsiasi formulazione di GC e può richiedere diversi mesi per risolversi dopo che la terapia con GC è stata ridotta a dosi fisiologiche», riferiscono Chiloiro, Poggi, Carbone e Prete. «La misurazione mattutina della cortisolemia può differenziare i soggetti con insufficienza surrenalica (livello di cortisolo soppresso) o identificare quelli con recupero dell'asse HPA ma persistenza di caratteri cushingoidi», osservano gli esperti.
Gestione dei pazienti con iposurrenalismo prolungato e terapia con fludrocortisone
R 2.11. Si suggerisce che i pazienti che hanno in programma la sospensione della terapia con GC ma in cui non è stata ripristinata la fisiologica attivazione dell’asse HPA durante un anno di trattamento con una dose fisiologica equivalente giornaliera debbano essere valutati da uno specialista endocrinologo. Si suggerisce che siano valutati da uno specialista endocrinologo anche i pazienti che assumono GC e che hanno una storia di crisi surrenaliche (buona pratica clinica).«I pazienti con insufficienza surrenalica da più di un anno devono essere trattati con dosi sostitutive standard di idrocortisone, cortisone acetato o predniso(lo)ne», riportano gli specialisti. «Inoltre, è necessario educare questi pazienti agli aggiustamenti delle dosi della terapia sostitutiva con GC durante le situazioni di stress per prevenire o gestire le crisi surrenaliche», proseguono gli esperti.
R 2.12. Si raccomanda di non trattare con fludrocortisone i pazienti con insufficienza surrenalica indotta da GC.
«La secrezione dei mineralcorticoidi (aldosterone) è regolata dal sistema renina-angiotensina e dai livelli di potassio», riferiscono gli esperti. «Di conseguenza, ci si aspetta che la funzione mineralcorticoide sia conservata nell'insufficienza surrenalica indotta da GC, come in altre forme di insufficienza surrenalica secondaria o terziaria», continuano Chiloiro, Poggi, Carbone e Prete.
Prevenzione e gestione della crisi surrenalica
R 3.1. Si raccomanda che i pazienti in trattamento attivo o recente con GC che non sono stati sottoposti a test biochimici per escludere l’insufficienza surrenalica indotta da GC siano trattati con dosi da stress quando esposti a condizioni di stress (buona pratica clinica).R 3.1A. Utilizzare i GC per via orale in caso di stress minori e in assenza di segni di instabilità emodinamica o di vomito o diarrea prolungati.
R 3.1B. Utilizzare i GC per via parenterale in caso di stress moderato o maggiore, procedure in anestesia generale o loco-regionale, procedure che comportano l’impossibilità o l’incapacità prolungata di assumere GC per via orale, o in presenza di segni di instabilità emodinamica o di vomito e/o diarrea prolungati.
«I pazienti devono essere educati all’utilizzo di dosi di GC da stress per prevenire l’insorgenza di crisi surrenaliche e delle relative conseguenze potenzialmente fatali», proseguono gli esperti.
«L’insorgenza di una crisi surrenalica e la necessità di dosi di GC da stress dovrebbero essere presi in considerazione anche dopo l'interruzione della terapia con GC, in particolare nei pazienti che non hanno eseguito test biochimici per confermare il recupero dell'asse HPA», continuano Chiloiro, Poggi, Carbone e Prete.
R 3.2. Si suggerisce che nei pazienti in trattamento attivo o recente con GC, che non sono stati sottoposti a test biochimici per escludere l’insufficienza surrenalica indotta da GC, se presentano instabilità emodinamica, vomito e/o diarrea, venga presa in considerazione la diagnosi di crisi surrenalica, indipendentemente dal tipo di GC, dalla modalità di somministrazione e dalla dose utilizzata. I pazienti con sospetta crisi surrenalica devono essere trattati con GC parenterali e infusione di liquidi (buona pratica clinica).
«Se diminuisce improvvisamente la biodisponibilità del farmaco (es. dosi non assunte, gastro-enterite) nei pazienti che assumono dosi sovra-fisiologiche di GC per via orale, si può verificare una crisi surrenalica (nota anche come crisi addisoniana)», osservano gli esperti. «La crisi surrenalica è un'emergenza che mette in pericolo la vita e deve essere prontamente riconosciuta e trattata. Pertanto, è essenziale la terapia sostitutiva tempestiva, che ha la precedenza rispetto alla diagnosi differenziale con altre condizioni che possano presentarsi con sintomi simili», proseguono Chiloiro, Poggi, Carbone e Prete. «La crisi surrenalica si può verificare non solo nei pazienti trattati con GC orali, ma anche in quelli che ricevono GC per via inalatoria, intra-articolare, o in altre formulazioni», continuano gli specialisti. «La crisi surrenalica deve essere presa in considerazione nel periodo immediatamente successivo alla sospensione della terapia con GC», proseguono. «La diagnosi è clinica e deve essere sospettata in caso di ipotensione, sincope o sintomi acuti addominali, nei pazienti in trattamento attivo o recente con qualsiasi GC e in presenza di fattori precipitanti».
«La terapia della crisi surrenalica non deve essere posticipata agli esami di laboratorio», sottolineano gli esperti. «Nel sospetto, il paziente deve ricevere immediatamente un'iniezione di idrocortisone da 100 mg per via endovenosa o intramuscolare, seguita da una rapida supplementazione di fluidi con somministrazione endovenosa di soluzione salina allo 0.9% (o equivalente). I pazienti con crisi surrenalica confermata devono proseguire la terapia con idrocortisone alla dose di 200 mg nell’arco delle 24 ore (preferibilmente per infusione ev continua, in alternativa tramite iniezione ev o im di 50 mg di idrocortisone ogni 6 ore) fino alla risoluzione dei sintomi e alla valutazione da parte di uno specialista endocrinologo», osservano Chiloiro, Poggi, Carbone e Prete.
Eur J Endocrinol. 2024 May 2;190(5):G25-G51. doi: 10.1093/ejendo/lvae029.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38714321/
J Clin Endocrinol Metab 2024, 109: 1657–83. doi: 10.1210/clinem/dgae250.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38724043/
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