Vie di segnale del PTH e PTHrp: implicazioni nelle neoplasie con danno osseo

Il paratormone (PTH) è il principale regolatore del turn-over scheletrico, che agisce sia su specifici recettori PTH R1, sia indirettamente attraverso l’attivazione renale della vitamina D. «Il PTH, dosato abitualmente nell’ambito di patologie endocrinologiche, quali l’iperparatiroidismo primario (PHPT) e l’ipoparatiroidismo, trova assoluta rilevanza clinica e diagnostica anche nelle patologiche oncologiche» riferisce Guido Zavatta, UOC Endocrinologia e Prevenzione e Cura del Diabete – IRCCS AOU di Bologna – Policlinico S. Orsola, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Alma Mater Studiorum, Università di Bologna. «L’ipercalcemia neoplastica è per esempio caratterizzata da valori di PTH inibiti o soppressi, con vari meccanismi sottostanti» riporta l'esperto. «Considerando il signaling del PTH, il recettore PTH-R1 viene “utilizzato” anche da un altro peptide, di fondamentale importanza in alcune categorie di pazienti oncologici: il PTH related-peptide (PTHrp) (Martin TJ, Johnson RW. Br J Pharmacol 2021). La molecola PTHrp presenta due importanti domini: il dominio attivante il PTH-R1 (che attiva la cosiddetta via “canonica”) e il dominio C-terminale (responsabile della via “non canonica”), ritenuto responsabile di azioni autocrine e paracrine» osserva lo specialista. «Possiamo quindi riassumere che sia il PTH che il PTHrp agiscono sullo stesso recettore, che a sua volta modula il rimodellamento scheletrico nei pazienti neoplastici e non neoplastici» continua. «Il turn-over osseo è strettamente connesso al concetto di nicchia metastatica ossea nei pazienti con neoplasia» riporta l'endocrinologo.

«Se il principale regolatore fisiologico del turn-over scheletrico risulta PTH, e tale ormone esercita la sua azione mediante PTH-R1, è lecito supporre che anche PTH e PTHrp abbiano un ruolo attivo nella regolazione del turn over osseo a livello delle nicchie pre-metastiche o metastatiche ossee» osserva Zavatta. «Le attività osteoblastica e osteoclastica stimolate dal signaling del PTH potrebbero stimolare la liberazione di citochine, quali TGF-β, che potrebbero indurre una proliferazione cellulare all’interno della nicchia» prosegue l'esperto. «Nel caso di tumori mammari, le stesse cellule metastatiche sono in grado di produrre PTHrp e quindi di alimentare la crescita della nicchia metastatica stessa» (Martin TJ, Johnson RW. Br J Pharmacol 2021).
«Non è ancora chiaro se questo meccanismo sia mediato anche dal PTH-R1, o piuttosto dalle vie non canoniche del PTHrp. È incerto, inoltre, il ruolo prognostico dell’espressione del PTHrp nelle cellule di tumore mammario» continua Zavatta. «Uno studio (Henderson MA, et al. Cancer Res 2006) aveva suggerito che i pazienti con tumori esprimenti PTHrp fossero meno proni a sviluppare metastasi ossee» osserva l'endocrinologo. «Sembra quindi che PTHrp, attraverso le vie canonica e non canonica, possa modulare la progressione di malattia all’interno del tessuto osseo, con un duplice ruolo: in una prima fase con un effetto inibente la progressione tumorale e successivamente con effetto promuovente l’espansione tumorale e la colonizzazione diffusa, probabilmente grazie anche al recettore PTH-R1» (Martin TJ, Johnson RW. Br J Pharmacol 2021).
«Verrebbe a questo punto spontaneo chiedersi se i pazienti con PHPT presentino un rischio aumentato di neoplasie o quantomeno di localizzazione ossea di neoplasie» riporta Zavatta. «Nei pazienti con PHPT è stata descritta una pletora di tumori (tiroidei, mammari, gastrici, endometriali, prostatici, renali, policitemia vera, basaliomi), senza evidenziarne un chiaro nesso causale» (Karaköse M, et al. Turk J Med Sci 2021). «L’aumento della frequenza di tumori nei pazienti con PHPT risulta maggiore entro i 10 anni dalla diagnosi di malattia paratiroidea» (Palmieri S, et al. Eur J Intern Med 2017).

«Secondo uno studio recente, che aveva come obiettivo primario la valutazione della mortalità, la paratiroidectomia non sembrerebbe migliorare l’incidenza di neoplasie in pazienti con PHPT “mild”» (Pretorius M, et al. Ann Intern Med 2022). «Per contro, pazienti con iperparatiroidismo secondario non mostrano aumentata incidenza di neoplasie» prosegue Zavatta. «Nel carcinoma prostatico il valore di PTH si è rivelato un fattore prognostico negativo; infatti, l’aumento di PTH in un paziente con questo tumore parrebbe legato alla presenza di metastasi osteoblastiche, con consumo di calcio ematico e aumento secondario di PTH di grado variabile» (Berruti A, et al. Oncologist 2012). «In tale contesto l’aumento di PTH potrebbe accelerare l’estensione della malattia scheletrica, promuovendo la crescita delle cellule maligne prostatiche all’interno dell’osso, attraverso un’azione promuovente il turn-over» (Schwartz GG. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008).
«Per quanto riguarda l’ipoparatiroidismo, la prevalenza di tumori maligni era sovrapponibile a quella della popolazione generale in un grande studio caso-controllo danese» (Underbjerg L, et al. J Bone Miner Res 2014).

In conclusione, riassume Zavatta: «PTH è il principale ormone che regola il turn-over osseo, da considerare anche nei pazienti con neoplasie a potenziale localizzazione ossea; PTH + PTHrp + citochine + fattori di crescita possono regolare l’espansione del tumore nell’osso (nicchia metastatica); pochi studi hanno ipotizzato un’associazione tra PHPT e cancro, ma non c’è evidenza di un nesso causale; l’ipoparatiroidismo non sembra associato ad aumentata prevalenza di cancro».