Diabete, evolocumab riduce il rischio cardiovascolare anche in prevenzione primaria

L'aggiunta di evolocumab alla terapia con statine riduce del 31% il rischio di un evento cardiovascolare maggiore nei pazienti con diabete ad alto rischio che non hanno aterosclerosi significativa. Lo dimostrano i risultati di un'analisi dello studio VESALIUS-CV, pubblicata su JAMA.

Per anni i grandi studi con gli inibitori di PCSK9 hanno coinvolto soprattutto pazienti in prevenzione secondaria, e le linee guida hanno riservato obiettivi stringenti di LDL a chi aveva già avuto un infarto o un ictus. Nei diabetici ad alto rischio senza malattia aterosclerotica nota la terapia è stata in genere moderata, con statine a intensità moderata ed ezetimibe solo come opzione, e l'intensificazione è stata spesso rinviata fino al primo evento. VESALIUS-CV, già positivo nella popolazione complessiva ad alto rischio, ha chiesto se il beneficio si estenda anche a questo gruppo.

L'analisi riguarda uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in 774 centri di 33 Paesi tra giugno 2019 e luglio 2025, con un follow-up mediano di 4,8 anni. Il sottogruppo comprende 3.655 pazienti, 1.849 assegnati a evolocumab e 1.806 a placebo, con età mediana di 65 anni e BMI mediano di 31,4 kg/m². Il diabete era presente nel 99,8%, con alto rischio definito da durata superiore a 10 anni, uso quotidiano di insulina o complicanze microvascolari, ma senza precedenti rivascolarizzazioni, stenosi arteriose pari o superiori al 50% o calcio coronarico pari o superiore a 100 unità Agatston. Al basale l'LDL mediano era di 132 mg/dL, l'89% assumeva ipolipemizzanti e il 64% statine ad alta intensità. Evolocumab è stato somministrato per via sottocutanea, 140 mg ogni due settimane, in aggiunta alla migliore terapia tollerata.

Il MACE a tre punti, che comprende morte per cardiopatia coronarica, infarto e ictus ischemico, si è verificato in 83 pazienti su evolocumab contro 117 su placebo, pari al 5,0% contro il 7,1%. l'hazard ratio è 0,69 (IC 95% 0,52-0,91) per il MACE a tre punti. Il MACE a quattro punti, che aggiunge la rivascolarizzazione per ischemia, ha mostrato 127 eventi contro 178, il 7,6% contro il 10,5%, con lo stesso HR di 0,69. Tutte le componenti hanno seguito la stessa direzione, con riduzioni numeriche di infarto, rivascolarizzazione e ictus ischemico e anche mortalità cardiovascolare e totale sono risultate inferiori. Il beneficio è stato coerente per sesso, età e livelli di LDL, più evidente dopo il primo anno di terapia, con un profilo di sicurezza sovrapponibile al placebo. 

Il dato più rilevante è che a 96 settimane l'LDL mediano ha raggiunto 44 mg/dL, un valore di norma riservato alla prevenzione secondaria a rischio molto alto, e questo sostiene l'idea di un unico obiettivo per tutti gli individui ad alto rischio, indipendentemente dal punto in cui si trovano nel continuum della malattia aterosclerotica. Nei pazienti senza aterosclerosi nota le curve di incidenza si sono separate solo dopo il primo anno, coerentemente con un'azione che previene o rallenta la formazione della lesione, mentre nei pazienti con malattia già presente la divergenza è più precoce. I limiti includono l'assenza di imaging per tutti i partecipanti, per cui qualche paziente potrebbe avere avuto una malattia non diagnosticata, la selezione di soli diabetici ad alto rischio e una popolazione prevalentemente caucasica.

La conclusione clinica è pratica: in chi ha diabete di lunga durata, insulina o complicanze microvascolari, intensificare la terapia ipolipemizzante oltre la statina non va più rimandato al primo evento. Nella prevenzione primaria generale i risultati vanno però presi con cautela: qui il beneficio assoluto sarebbe minore con costi ed effetti collaterali da pesare.