Terapia ormonale nelle portatrici di BRCA: nessun aumento del rischio di tumore al seno

La terapia ormonale menopausale dopo annessiectomia profilattica non aumenta il rischio di carcinoma mammario invasivo nelle donne portatrici di varianti patogenetiche in BRCA1 o BRCA2, e nelle BRCA1 la monoterapia estrogenica si associa a una riduzione del rischio del 13% per ogni anno cumulativo di trattamento. Lo indicano i risultati di uno studio pubblicato su JAMA Network Open.

L'annessiectomia bilaterale profilattica è raccomandata nelle portatrici di varianti in BRCA1/2 perché riduce in modo significativo la mortalità per tutte le cause, ma induce una menopausa chirurgica spesso precoce che rende necessaria la terapia ormonale per limitare le conseguenze croniche e preservare la qualità di vita. La sicurezza oncologica di questa terapia in tale contesto è però dibattuta: i regimi combinati estro-progestinici erano stati associati in passato a un incremento del rischio mammario, mentre i dati sui soli estrogeni sono risultati eterogenei o neutri.

Lo studio ha integrato i dati clinici e i registri di Clalit Health Services, dello Shaare Zedek Medical Center e dello Sheba Tel-Hashomer Medical Center, raccolti tra il 2000 e il 2024. Sono state incluse 919 donne portatrici di varianti in BRCA1 (496) o BRCA2 (423), senza storia oncologica e non sottoposte a mastectomia profilattica bilaterale prima dell'annessiectomia o entro un anno, con età media all'intervento di 47,6 anni e follow-up medio di 8,8 anni. L'esposizione era definita da almeno 12 mesi di terapia dopo l'intervento, con formulazioni combinate nel 68% dei casi e soli estrogeni nel 31%, e l'esito primario era l'incidenza di carcinoma mammario invasivo. Il 58% delle donne non aveva mai usato la terapia ormonale, ed erano in media più anziane al momento dell'intervento.

Un carcinoma mammario è comparso nel 16% dell'intera coorte. Rispetto alle donne non trattate, il rischio non è risultato aumentato né con la terapia combinata (HR 1,06) né con i soli estrogeni (HR 0,89), e la neutralità si è confermata anche oltre i cinque anni di trattamento, indipendentemente dal regime. La stratificazione per variante ha mostrato però un'asimmetria: nelle portatrici di BRCA1 i soli estrogeni si sono associati a una riduzione del rischio del 13% per ogni anno cumulativo (HR 0,87), mentre nelle BRCA2 l'effetto è risultato neutro, e i regimi combinati sono stati neutri in entrambi i gruppi. È emersa inoltre un'associazione tra pregresso uso di sistemi intrauterini al levonorgestrel e aumento del rischio mammario, con il picco nelle BRCA1 (HR 2,00).

I limiti sono quelli di un disegno retrospettivo: la popolazione è solo israeliana, con possibili bias di selezione e di "utilizzatore sano", ampia eterogeneità dei regimi, informazioni auto-riferite e strategie di prescrizione e sorveglianza che possono essere cambiate nei 24 anni considerati. Gli autori della scheda AME ricordano anche che il risultato sul beneficio degli estrogeni nelle BRCA1 si pone in apparente contrasto con la rivalutazione a lungo termine dello studio WHI, e propongono come spiegazione la diversa distanza temporale tra menopausa e avvio della terapia, immediata dopo la chirurgia e non dopo anni di deprivazione ormonale.

Il messaggio clinico che passa è che il timore della terapia non dovrebbe lasciare scoperte le donne BRCA operate in età giovane, ma che il counselling va personalizzato sulla variante genetica e sui trattamenti precedenti all'intervento, compreso l'eventuale uso di IUD al levonorgestrel. Servono ulteriori dati, soprattutto per i soli estrogeni nelle BRCA2, ma per ora la menopausa chirurgica in queste donne non obbliga a scegliere tra protezione oncologica e qualità di vita.