Mazdutide nell'obesità senza diabete: forte riduzione del peso, ma con un prezzo gastrointestinale

Mazdutide, un agonista duale dei recettori del GLP-1 e del glucagone da somministrare una volta a settimana, riduce il peso corporeo in media del 22,3% a 48 settimane alla dose di 16 mg negli adulti con obesità senza diabete, contro lo 0,5% del placebo, con una perdita fino a 23,9 kg. Lo dimostrano i risultati di uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, pubblicato su The Lancet Diabetes & Endocrinology da Hsia, Bays, Billings e colleghi.

Il farmaco è un analogo dell'oxintomodulina, il peptide intestinale che agisce su entrambi i recettori. Rispetto agli agonisti puri del GLP-1 e ai co-agonisti GLP-1/GIP, la componente glucagonica aggiunge un effetto sul dispendio energetico e sul metabolismo lipidico epatico, due bersagli rilevanti per una malattia, l'obesità, in cui la perdita di peso da sola non esaurisce il problema.

Lo studio, multicentrico e registrato come NCT06124807, ha incluso 179 adulti tra 18 e 75 anni, età media 47,7 anni e 66% di donne, senza diabete di tipo 2, con BMI pari o superiore a 30 kg/m² oppure tra 27 e 30 con almeno una complicanza correlata al peso, in media con obesità di classe II. I partecipanti sono stati randomizzati 3:2:3:3 a placebo (48), mazdutide 3/6 mg (32), 10 mg (48) o 16 mg (51) per 48 settimane, con 8 settimane di osservazione successiva. L'endpoint primario era la variazione percentuale del peso a 32 settimane, valutata con l'efficacy estimand, cioè ipotizzando che tutti i pazienti avessero completato il protocollo; il braccio 3/6 mg riceveva 3 mg fino alla 32ª settimana, quindi per l'endpoint primario rappresenta l'effetto di 3 mg.

A 32 settimane il peso è sceso del 7,3% con 3 mg, del 15,6% con 10 mg e del 18,1% con 16 mg, contro lo 0,9% con placebo, con differenze rispetto al placebo tra il 6,5% e il 17,3% e p inferiore a 0,0001 per tutti i confronti. A 48 settimane le riduzioni sono state rispettivamente del 10,5%, 19,2% e 22,3%, e nessun braccio aveva raggiunto un plateau, quindi l'effetto massimo non è stato catturato. Le dosi alte hanno mostrato una quota elevata di responder: una perdita di almeno il 5% a 32 settimane nel 96,1% con 10 mg e nel 92,2% con 16 mg, e di almeno il 10% nell'86,0% contro il 77,1%. Il grasso epatico misurato con risonanza si è ridotto del 68,0% con 3/6 mg, del 70,2% con 10 mg e del 67,4% con 16 mg a 48 settimane, senza differenze significative tra le dosi, già evidente dunque alla dose più bassa.

Il prezzo è soprattutto gastrointestinale. Non ci sono stati decessi e gli eventi avversi gravi sono stati rari, tra il 2,1% e il 3,9%, indipendenti dalla dose, con l'unico evento epatico serio nel braccio placebo. La nausea ha interessato il 66,7% dei pazienti con 16 mg e il 46,8% con 10 mg, il vomito il 47,1% e il 12,8%, e in altri casi si sono osservati vertigini e ipotensione o segni di disidratazione; colecistite acuta e colelitiasi alla dose massima riflettono il rischio biliare atteso da una rapida perdita di peso. Il 20% dei pazienti del braccio 16 mg ha interrotto il farmaco per eventi avversi.

Il quadro va letto con cautela: lo studio tende a sovrastimare l'effetto rispetto a quanto accade con i pazienti che abbandonano la terapia, e mancano dati su circonferenza vita, lipidi, pressione, glicemia e insulina a digiuno e altri dati clinici. La dose da 10 mg sembra la più equilibrata, perché il passaggio a 16 mg aumenta la perdita di peso ma anche gli eventi gastrointestinali.

La vera novità è l'effetto epatico accanto al peso: se sarà confermato in studi, una molecola che aggiunge al GLP-1 l'azione del glucagone potrebbe rendere più diretta la cura della steatosi nell'obesità. Per ora è un segnale, forte, ma da confermare.