Ipercolesterolemia familiare, le nuove linee guida americane chiamano all’azione

L'ipercolesterolemia familiare va cercata prima e più spesso, e l'endocrinologo è chiamato a farlo in prima linea: le linee guida ACC/AHA 2026 sulle dislipidemie raccomandano lo screening universale del profilo lipidico a digiuno tra i 9 e gli 11 anni, il dosaggio una tantum della Lp(a) per tutti e il sospetto diagnostico in ogni adulto con colesterolo LDL superiore a 190 mg/dL. Lo ricorda una revisione clinica pubblicata su JAMA, che rilancia una "chiamata all'azione" rivolta agli endocrinologi.

L'ipercolesterolemia familiare è un gruppo di disordini genetici in cui varianti patogenetiche, soprattutto a carico del recettore delle LDL, riducono la clearance epatica del colesterolo LDL. In Italia si stimano da 120.000 a 240.000 persone con la forma eterozigote, ma meno dell'1% ha ricevuto una diagnosi formale, e senza trattamento metà degli uomini entro i 50 anni e un terzo delle donne entro i 60 sviluppa un evento coronarico. Le mappe genetiche mostrano cluster legati a effetti fondatori, dalle varianti "FH Palermo-1", "FH Foggia-1" e "FH Napoli-8" del Sud a quella "FH Padova-1" del Nord-Est, fino a "FH Savona-1" in Liguria, e il divario di identificazione tra il Nord-Est e il Meridione dipende soprattutto dall'efficacia dello screening a cascata.

La revisione raccomanda come, oltre allo screening universale in età pediatrica, i controlli del profilo lipidico vadano ripetuti ogni cinque anni a partire dai 19 anni, mentre in caso di sospetta familiarità nei parenti di primo o secondo grado si può partire già a 2 anni. Alla visita vanno indagate la storia familiare di eventi cardiovascolari precoci e di ipercolesterolemia severa e cercati arco corneale giovanile, xantomi tendinei e xantelasmi. Il valore di LDL sopra 190 mg/dL, però, non basta: solo il 2-3% di questi pazienti è portatore di una mutazione monogenica compatibile con la forma eterozigote, e la maggioranza ha forme poligeniche, secondarie, comprese quelle endocrine, o legate a un eccesso di grassi saturi nella dieta.

Il test genetico trova quindi il suo posto negli adulti con diagnosi clinica possibile, probabile o definita, attraverso il sequenziamento di LDL-R, ApoB e PCSK9. La conferma permette di passare a una diagnosi certa e funziona da moltiplicatore per lo screening a cascata: nei familiari di primo grado individua soggetti affetti nel 30-60% dei testati, con una media di 1,65 nuovi casi per ogni paziente indice, e facilita l'accesso agli inibitori di PCSK9, che richiedono un piano terapeutico. In Italia la probabilità si valuta con il punteggio del Dutch Lipid Clinic Network, e la rete LIPIGEN della SISA offre l'analisi gratuita dei campioni con punteggio pari o superiore a 6, mentre per chi ha un punteggio tra 3 e 5, soprattutto se giovane, è consigliato l'invio alla Genetica Medica più vicina.

L'avvio della statina in età pediatrica e adolescenziale, tra gli 8 e i 18 anni, porta la sopravvivenza libera da eventi cardiovascolari a 39 anni dal 74% al 99%. Gli obiettivi coincidono con quelli europei: LDL sotto 70 mg/dL, con riduzione di almeno il 50%, senza malattia aterosclerotica nota, e sotto 55 mg/dL se questa è presente. La terapia parte con una statina ad alta intensità, rosuvastatina 20-40 mg o atorvastatina 40-80 mg, con riduzione attesa del 50-60%, aggiunge ezetimibe per un ulteriore 15-25% e, se l'obiettivo non è raggiunto, si passa a un anticorpo anti-PCSK9, a inclisiran o all'acido bempedoico. Nelle forme omozigote, con LDL basale tra 400 e 1.000 mg/dL e spesso stenosi aortica, serve l'invio al lipidologo per evinacumab o lomitapide, eventualmente con LDL-aferesi.

Ogni LDL oltre 190 mg/dL riscontrati in un paziente diventa l'occasione per chiedere un’anamnesi familiare più estesa. Per l'Associazione Medici Endocrinologici (AME), riconoscere e trattare presto queste persone diventa competenza fondamentale dello specialista. Se meno di un paziente su cento è stato trovato, le altre centinaia di migliaia aspettano ancora una diagnosi.